在非空腹血脂检测和有效低密度脂蛋白降低的时代 低密度脂蛋白胆固醇的未来

血脂检测在心血管风险分层和临床实践管理中扮演重要角色。空腹标本一直是评估低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的标准，因为大家认为空腹能够减少变异性和更准确地推导出常用的Friedewald算法LDL-C。2009年，丹麦指南建议在丹麦使用非空腹标本检测血脂。2014年，美国退伍军人事务部、英国学会联合会和英国临床指南中心实践指南建议用非空腹血脂评估心血管风险。2016-2017年间，欧洲、加拿大和美国的一些其它临床指南和专家共识声明也建议将非空腹血脂检测用于最常规的临床评价（见图）。随着全球医学界更多人倾向于常规检测非空腹血脂，是时候该重新评估Friedewald LDL-C算法或其它LDL-C测定方法能否提高LDL-C准确度，无论患者是非空腹还是空腹。

Friedewald及其同事在1972年发表了一篇具有重大影响的文章，成为有史以来最常被引用的前100篇文章之一。他们在这篇文章中提出了一种准确计算LDL-C的方法而无需使用昂贵和费时费力的超速离心技术（总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白（HDL-C）浓度都可以不使用超速离心技术测量）。他们依据448份空腹患者的血浆数据提出了一个LDL-C计算公式，并证明极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）可以用甘油三酯/5（mg/dL）或甘油三酯/2（mmol/L）的比值粗略估计。将该比值代入Friedewald公式，LDL-C（mg/dL）=总胆固醇-HDL-C-（甘油三酯/5），对高达400 mg/dL的血浆甘油三酯水平进行超速离心，LDL-C金标准测量从整体上获得了良好的相关性。然而，也许是由于其相对简单，临床医生和实验室在很大程度上仍依赖原来的计算方法，这种方法在中等或较高LDL-C水平且甘油三酯水平未升高时准确度是可接受的。

图：提倡首选非空腹血脂检测或将其作为空腹血脂检测的可接受备选的国家及其指南时间表。

AACE/ACE是指美国临床内分泌学家协会和美国内分泌学学会血脂异常管理和心血管疾病预防指南；CCSG，加拿大心血管学会成人心血管预防血脂异常管理指南；CHEP，加拿大高血压教育计划；EAS/EFLM，欧洲动脉粥样硬化学会/欧洲临床化学和检验医学联合会联合共识声明；JBS，英国学会联合会临床实践心血管疾病预防指南；NICE，英国国家卫生和保健优化研究所心血管疾病：风险评估和降低，包括脂质修饰临床指南；以及VA DOD，退伍军人事务部/国防部心血管风险降低血脂异常临床实践指南。

但是，Friedewald LDL-C算法有些局限性在目前看来比以前更加明显。首先，其准确度取决于测量另外3种脂类（总胆固醇、HDL-C、甘油三酯）的误差。其次，它不仅包括来自LDL颗粒的胆固醇，还有脂蛋白（a）的胆固醇，这在黑人或肾脏患者（例如肾病综合征）中通常更高。第三，假设极低密度脂蛋白颗粒中的甘油三酯与胆固醇之比是恒定的，在某些血脂异常（例如III型高脂蛋白血症）、糖尿病、胰岛素抵抗或肥胖导致的高甘油三酯血症患者中这种假设不成立。此外，非空腹标本不能始终符合这些假设，因为乳糜微粒存在于这些标本中而且比极低密度脂蛋白颗粒富含更多甘油三酯。最后，近期提出了一些关于在LDL-C水平较低时Friedewald LDL-C算法不准确度的问题（低估了真实的LDL-C），尤其是在伴随甘油三酯中等程度升高或更高（＞200mg/dL）时。目前极低LDL-C（例如，≤10mg/dL）在高危患者的LDL有效降低的时代更常见，对于高危人群指南建议通过治疗比如高强度他汀类药物、依泽替米贝和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin9型抑制剂使目标LDL-C控制在＜70mg/dL甚至更低。如果使用Friedewald LDL-C算法，高危患者可能会出现治疗不足的情况。

那么依赖LDL-C制定管理决策的临床医生就面临了问题，在所有这些因素的情况下我们还能不能准确地计算LDL-C？如果不能，是否有比Friedewald公式更好的估计方法呢？

在这样的背景下，Sathiyakumar及其同事在本期的《循环》杂志中比较了Friedewald LDL-C算法与他们之前得出的一种新方法的准确度。2013年，Martin及其同事首次报道了一种新的LDL-C算法（LDL-CN），将复杂的可变甘油三酯与VLDL-C之比代入原始的Friedewald公式。他们使用单一数据库（非常大的血脂数据库）接近130万血脂标本得出的大型子集，依据甘油三酯和非HDL-C水平创建了一个2×2表格，为大范围的非HDL-C和甘油三酯提供更精确的甘油三酯与VLDL-C之比。得出这一可变比值需要探索参与者年龄、性别和个体血脂标本特征的影响。不像Friedewald公式，他们的原始公式推导包括甘油三酯＞400mg/dL的标本。他们利用同一数据库的另一个群体来验证新公式，根据垂直自动断面（VAP）超速离心法获得的LDL-C测量比较新公式与标准Friedewald公式的准确度。结果证明在一系列临床推断的LDL-C临界点新方法都比Friedewald公式有优势，最大的优势在于LDL-C＜70mg/dL的标本。虽然结果非常可喜，但是该方法未得到广泛应用，也许与需要在其它人群中确认有关。

现在，Sathiyakumar和合著者使用这个新的更个性化的方法以及之前推导的甘油三酯：VLDL-C表，附加优势是根据参与者的空腹状态评估新公式与Friedewald公式的准确度。利用同一数据库的第二组数据，他们纳入了更多患者标本（约150万），其中约三分之一是非空腹标本（距离上一次用餐＜10小时）。但是，不像最初的比值推导研究，该分析排除了甘油三酯≥400mg/dL的患者以便更直接地与Friedewald公式比较。另外，缺乏距离上一次用餐的实际时间以及种族、肥胖和胰岛素抵抗等信息。

这些结果证实了他们之前研究的发现，这种新方法在先前描述的目标LDL-C临床临界点始终比Friedewald公式更准确。这种优势在空腹和非空腹标本中都存在。在LDL-C＜70mg/dL的患者中，与Friedewald公式相比，LDL-CN通过垂直自动断面超速离心法获得了更接近于直接LDL-C测量的数值；而且根据他们的发现，LDL-CN受空腹标本的影响的确最小。随着甘油三酯水平增加，两种方法的准确度在LDL-C水平低的患者中有所降低，但是LDL-CN仍然具有优势。因此，总体来说，Friedewald公式在患者中没有那么可靠，尤其是在LDL-C水平低而且甘油三酯水平中等或更高的患者中。

然而，应该注意的是空腹组和非空腹组的甘油三酯与VLDL-C之比的中值分别是4.9和5.3，因此，与对非极端甘油三酯和LDL-C范围的患者使用固定比值5相比，得出的LDL-C数值绝对差较小。这也是Friedewald公式适用于大多数患者的部分原因。但是，随着我们不断深入精准医学，该研究注意了不用增加费用就能受益于大幅提高LDL-C算法准确度的新方法的特定患者。

该研究的主要优势在于这种新的、更个性化的甘油三酯与VLDL-C比值计算方法以及全国范围的巨大样本量，非空腹组患者数量＞500 000。应该注意的是在采集血样之前患者实际上是否空腹了10小时以上无法验证，已知在患者中有些人没有严格维持禁食。但是，在这种情况下，数据量应该足以解释任何较小程度的错误分类。用LDL-CN进行LDL-C准确测定的另一个潜在局限性是，甘油三酯与VLDL-C的比值最初没有根据其它因素调整，比如种族、肥胖和胰岛素抵抗可能影响甘油三酯和VLDL-C水平，从而影响比值。另外，该研究排除了甘油三酯≥400mg/dL的患者。预计Friedewald公式与新公式对这些高危患者的准确度降低，比较新公式与直接LDL-C测量在这些患者中的作用将会很有趣。这两个问题为继续研究提供了空间。

在美国，近期指南的重点从绝对LDL-C临界点转变成关注使用不需要绝对LDL-C的工具的比例和风险降低。然而，基准血脂分析通常是提供者获得的第一个筛查试验，而且准确的LDL-C水平对提供者仍然有价值，也许对患者教育和高危患者的最佳治疗更加重要。该研究突出了Friedewald算法的重大局限性，尤其是在非空腹患者和LDL-C水平较低而甘油三酯较高的患者中。知道这些患者的绝对LDL-C最好，新公式提供了一种更有优势的计算方法，对患者和医疗体系来说都没有附加成本。其实，有一所国家实验室很有前瞻性，已经对患者护理采用了这种创新方法，包括非空腹血脂检测。

总而言之，为了克服Friedewald LDL-C算法在非空腹血脂检测和有效LDL降低的时代的局限性，Sathiyakumar及其同事提出了一种创新性、个性化和成本效益好的LDL算法，这种算法在最佳降低LDL相关风险方面为非HDL-C或载脂蛋白B测量增加了宝贵信息或成为其替代选择，无论患者是空腹还是非空腹。

编译：王小茜

（摘自《Circulation》，版权归其所有，仅供内部参考）