危重急性冠脉综合征患者支架血栓形成的血小板功能监测
背 景：经过初步经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的心脏骤停患者或急性冠脉综合征（ACS）导致的心源性休克患者存在较高的支架血栓（ST）和心血管事件复发的风险。较高的介入后血小板反应性（HPR）可能是危重患者的ST的额外风险因素。
方 法：2006年至2016年之间，406名来自心脏病ICU的危重患者在初步PCI后通过全血阻抗集合度测定接受了血小板功能检测。在排除血小板计数异常的患者之后，357名患者进入此次回顾性观测研究的最终分析阶段。
结 果：对P2Y12受体拮抗剂有反应的HPR患者的明确早期ST事件发生率为19.2%，而无HCR患者的事件发生率为1.2%。与之相反，未治疗病变的晚期ST事件或未心梗复发与HPR对ASA或P2Y12受体拮抗剂反应无关。
结 论：危重ACS患者人群进行的血小板功能监测表明患者存在较高的早期ST风险并会因风险分层受益。
关键词：急性冠脉综合征、高血小板反应性、血小板、血小板抑制、支架血栓
1、背 景
心源性休克和心脏骤停是导致急性冠脉综合征（ACS）患者死亡的常见因素。提倡及早进行血管重建策略的指南已经在一定程度上改善了高风险ACS患者的状况。但是在成功进行初步经皮冠状动脉介入治疗（PCI）干预后，这些患者仍然面临日益升高的缺血性事件复发风险，如支架血栓（ST）。
发生持续性心源性休克或复苏后综合症的情况下，不当的组织灌注、存在促炎过程的再灌注损伤、酸中毒、多种介质和细胞毒素物质的释放都有可能使血小板功能和血小板计数发生变化。此外，在入院前心脏骤停（OHCA）的情况下进行目标温度管理（TTA）的建议可以减少对脑部的损伤，但会影响血小板功能以及对抗血小板疗法的反应。因此，有效的血小板功能抑制是预防高风险患者的ST以及其他不良心血管事件的关键。
较高的干预后血小板活动性（HPR）是ST的风险因素，并已经被证明与缺血性心血管事件如不稳定心绞痛、心梗和PCI后心脏死亡有关。值得注意的是，与接收选择性PCI的患者相比，HPR对ACS患者的预后价值更大。
由于HPR的阳性预测值较低，而且缺乏支持日常血小板功能检测的大型随机临床试验，所以现有的指南建议仅在PCI后可能出现较差结局的高风险患者人群中执行血小板功能检测。因此，我们试图在心脏骤停或心源性休克后存在高心血管风险的危重患者人群中研究血小板功能检测的预后相关性。
2、方 法
2006至2016年间，所有因ACS发生OHCA的幸存者以及所有因心源性休克进入ICU，并在初步PCI后接受血小板功能检测的ACS患者被纳入此次研究。标准的ACS诊断标准不适用于这种情形。因此，如果临床表现和初步的PCI与冠脉功能不全一致，在排除其他发生OHCA的原因和休克后对ACS的诊断进行了假设。根据标准护理方案进行PCI和医疗。对患有严重左心室功能紊乱的患者按需采用心室辅助系统和儿茶酚胺。医生可以自己判断是否使用糖蛋白IIb/IIa抑制剂、P2Y12受体拮抗剂的类型以及支架的类型和数量。2009年，所有的患者得到氯吡格雷后，2009至2011年，大部分患者开始使用氯吡格雷，并偶尔使用普拉格雷。2011年开始，除了使用口服抗凝药物或存在高出血风险的患者外，其他患者开始使用替卡格雷替代氯吡格雷。在HPR患者中，治疗在血小板功能检测后保持不变。但是如有可能，医师可以决定是否将第二速效剂量切换到更强力的P2Y12受体拮抗剂。
在PCI期间，在未进行入院前的治疗时，可以使用未分级肝素和300-500mg阿司匹林。在PCI时立即使用速效剂量的P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷600mg、普拉格雷60mg或替卡格雷180mg）。初步PCI后，通过全血阻抗集合度测定（WBIA）执行血小板功能监测。排除血小板水平低于100/nL或高于550/nL的患者，因为血小板计数异常的患者不能确认WBIA。联合使用糖蛋白IIb/IIa抑制剂或溶解纤维蛋白是一项排除标准，除非处于血小板功能监测时间间隔内或中止使用糖蛋白IIb/IIa抑制剂或溶解纤维蛋白的时间是药物血浆半衰期的四倍以上。至少在出院前对存活和主要不良心脏事件如ST进行随访。根据心梗第三通用定义判定复发的心梗。根据TIMI出血标准定义出血事件。海德堡伦理委员会批准了该研究，该研究同时符合赫尔辛基宣言的原则。
2.1 血小板阻抗集合度测定
我们详细地报告了集合度测定的方法。使用Chrono-log的CA560-CA生物发光凝集测定仪分析了凝集。在37℃的环境中使用固定的搅拌子以1000rpm的速度执行集合度测定。简而言之，在聚碳酸酯比色皿中，使用0.5mL预先温热处理（37℃）的NaCl（9g/L）稀释0.5mL等份的柠檬酸抗凝全血。将电极浸入稀释的血液样品中并在37℃培养至少2分钟。在电气校准后，添加ADP开始凝集来达到最终的浓度—5μmol/L，添加胶原蛋白达到最终的浓度—1μmol/L。使用6分钟阻抗值进行分析。阻抗增加但低于6Ω被认为是与P2Y12受体拮抗剂具有的最佳反应性。大于或等于6Ω被分为HPR。如果阻抗增加到低于9Ω，而且如果阻抗大于等于9ΩHPR与ASA反应，则视为与ASA具有良好反应性。
3、结 果
2006至2016年之间，总计401名危重患者在初步PCI后接受了3.0±2.6天的WBIA。在排除血小板计数异常和/或服用GP IIb/IIa抑制剂和/或接受溶解纤维蛋白疗法的患者后，357名患者进入了此研究的最终分析阶段。40.9%的患者为OHCA幸存者，61.3%的患者在血小板功能检测时接受人工效果再造（表1和表2）。
HPR与P2Y12受体拮抗剂反应的发生率为7.3%，HPR与ASA的发生率为3.9%。关于OHCA的发生、CPR的时长和低体温症治疗，血小板抑制后存在或不存在HPR的患者之间没有显著差别。唯一与抗血小板疗法反应较差的因素是左心室射血分数（LVEF）和血液透析（HPR与ASA：LVEF P=0.014；透析P=0.007；HPR与P2Y12受体拮抗剂：透析P=0.039）。在初步PCI后，5名患者同时出现HPR与ASA和P2Y12发生反应，其中2名患者（40%）在前30天内出现早期ST。
HPR分层的临床结局见表3。14名患者（3.9%）通过冠脉造影确认了ST的诊断。对P2Y12受体拮抗剂有反应的HPR患者的明确早期ST事件发生率为19.2%，而无HPR患者的事件发生率为1.2%。同样，HPR与ASA发生反应的患者的早期ST发生率为21.4%，而无HPR患者的发生率为1.8%。存在HPR与ASA或P2Y12受体拮抗剂发生反应的患者的总体明确ST发病率较高（28.6%vs2.9%；P＜0.001；19.2%vs2.7%；P＜0.001，图1）可能或极有可能患有ST的患者中观察到了相同的趋势。与之相反，晚期ST发生率或未治疗病变心梗复发与HPR与ASA或P2Y12受体拮抗剂发生反应无关。但部分ST发生在PCI之后，中值为6天（范围0-820天）。52.7%的患者的随访超过了12个月（平均随访时间547.6±855.0天）。与无HPR的患者相比，HPR与P2Y12受体拮抗剂发生反应的患者的院内死亡率明显偏高。
接受氯吡格雷治疗的患者（10/265；3.8%）与接受替卡格雷治疗的患者（3/84；3.6%）相比，明确ST的发生率类似。而且，接受氯吡格雷治疗的患者与接受替卡格雷治疗的患者的HPR发生率的数字差异在统计上并不显著（7.9%vs4.8%）。很少使用普拉格雷。1名使用普拉格雷的患者的HPR与P2Y12受体拮抗剂发生了反应，这名患者在初步PCI后的第四天发生了ST。
WBIA预测早期ST的性能适中（线下面积[AUC]：ASA 0.699±0.11；P2Y12受体拮抗剂 0.782±0.1，图2）。P2Y12受体拮抗剂的最佳临界值为6Ω，灵敏度为55.7%，特异性为96.0%，阳性预测值为26.4%，阴性预测值为98.8%。ASA的最佳临界值为5Ω，灵敏度为44.4%，特异性为90.2%，阳性预测值为10.5%，阴性预测值为98.4%。
4、讨 论
我们通过目前的研究评估了危重ACS患者血小板功能检测的预后相关性。HPR与P2Y12受体拮抗剂发生反应的患者的早期ST发生率是无HPR的患者的16倍，几乎是HPR与ASA发生反应的患者的12倍。之前对PCI之后心肺复苏后比较稳定的患者进行的研究也观察到了类似趋势。但是，与我们研究中的危重患者相比，HPR对稳定型冠脉疾病患者的ST的影响要小的多。
ST是一种对抗血小板疗法产生反应驱动的多因素过程，但是也受到治疗程序、病变相关参数和相关风险因素的影响。最主要的解剖学和参数相关的程序是分叉病变、支架膨胀不足、支架长度和残存狭窄。与接受PCI患者ST发病率升高的个体风险因素包括慢性肾病、糖尿病、过早停止抗血小板疗法和低LVEF。在此次研究中，血液透析和急剧下降的LVEF是HPR与抗血小板疗法发生反应最重要的风险因素，这表明对抗血小板疗法反应与患者相关ST风险因素之间存在相互作用。尽管此次分析最重要的ST风险因素是年龄较轻和使用欣维宁—这两个参数与HPR与抗血小板疗法之间的反应无关。应该小心解析使用欣维宁的患者群组的ST发生率升高问题，因为它更能反应初步PCI期间的血栓情况，但并不意味着使用GP IIa/IIb抑制剂会增加ST的风险。
ST的发病率会因患者群体和研究设计的不同产生很大差异。在评估药物洗脱支架的随机试验和观测心肺复苏后比较稳定的患者的大型研究中，早期ST的发生率为0.5%-1.1%。在OHCA的幸存者中，ST发病率更高，取决于入院前、治疗程序相关和随访区间。一项包括49109名因MI发生OHCA患者的大型回顾性研究表明PCI后的总体ST发生率为4.7%。这与本研究中3.9%的明确ST发生率相一致，尽管由于随访的限制，可能低估了晚期和极晚期ST的发生率。过去的随机临床试验不能证明基于血小板功能检测的个性化抗血小板疗法能在临床上让患者受益。此次研究中，医师有是否使用第二速效剂量，或可能的话，切换到更强力的P2Y12受体拮抗剂的决定权。但是，此次研究中切换到更强力的P2Y12受体拮抗剂的选择很有限。2006至2009年早期，氯吡格雷是仅有的P2Y12抑制剂。当时普拉格雷和替卡格雷仍在等待批准。从2011年开始，几乎所有的患者开始使用替卡格雷治疗。对替卡格雷有反应的HPR患者从替卡格雷切换到普拉格雷的原因是患有稳定型冠脉疾病患者的血小板反应性的加强与替卡格雷有关。这种现象在肝脏灌注患者或接受低体温症治疗的患者身上尤为明显，所以这些患者使用普拉格雷作为抗栓前药，经受两步酶转化编程活性代谢物。因此，没有患者从替卡格雷切换到普拉格雷（或氯吡格雷），即使存在HPR。值得注意的是，与使用氯吡格雷的患者相比，使用替卡格雷治疗的患者的HPR发生率较低，但不能降低ST发生率。这两个组的明确ST发生率相近。这表明这些危重患者中除了HPR外，凝集异常、炎症、低体温症、肾功能不全、胃食管返流和心衰等额外风险因素都会产生影响。
4.1 研究局限性
现有研究存在一些局限性。主要的局限性是回顾性研究的设计和有限的随访数据。仅有一半患者的随访天
数超过了365天，低估了晚期和极晚期ST的发生率以及复发型1型和2型心梗的发生率。因此，分析的重点是早期ST。此外，我们的研究的初步分析中仅仅包括了冠脉造影确认的明确的ST，更加低估了实际的ST发生率。因此，晚期ST发生率的评估不准确，应该仔细予以解析。
5、结 论
OHCA或心源性休克后，对ST患者而言，血小板功能检测的总体诊断性能适中。但是，考虑到ST病因学的多因素特性，不能奢望通过一次血液检验实现ST的可靠预测。尽管如此，WBIA的阳性预测值和总体准确度较低，限制了其作为日常ST筛查程序的价值。因此，HPR作为一种鉴别存在ST高风险危重患者的预后工具更为合适。
图1. 初步PCI后明确的ST事件。Kaplan-Meier分析曲线证明较高的ST率。A，HPR与P2Y12受体拮抗剂反应的患者与HPR和P2Y12受体拮抗剂不反应的患者的对比；B，HPR与ASA反应的患者和HPR不与ASA反应的患者的对比。数据以1-ST表示。
图2. 受试者操作特征曲线（ROC）显示阻抗集合度测定对早期支架血栓进行预测的性能。A，P2Y12受体拮抗剂（曲线下面积[AUC]=0.782±0.1（95%CI 0.578-0.978）；P=0.004）；B，ASA（AUC=0.699±0.11（95%CI 0.475-0.922）；P=0.04）
编译：张凯
审校：方研
（摘自《Journal of Interventional Cardiology》，
版权归其所有，仅供内部参考）
