尿液11脱氢血栓素B2 与稳定型冠脉疾病患者的死亡率

2021-12-16

阿司匹林抗血小板疗法可以减少冠脉疾病（CAD）患者的预后不良。阿司匹林可以不可逆地抑制血小板环氧酶-1并削弱血栓素A2（TxA2）介导的血小板凝集，但是对环氧酶-1的抑制效果并不稳定。我们在一个稳定CAD患者人群中执行盲化和详细流程抽象化研究从冷冻样品中测量11脱氢血栓素B2（11dhTxB2）—— 一种TxA2的不活跃代谢物。该研究人群包括327名男性（73%）和122名女性（27%），男性平均年龄（±SD）为67±10岁，女性平均年龄为65±10岁。我们观测到11dhTxB2三分位数与年龄呈正线性趋势（p trend=0.01）。女性人群11dhTxB2的三分位数较高（p=0.001），同时11dhTxB2三分位数较高的人群中慢性阻塞性肺病（p trend=0.0003）和心衰（p trend=0.003）的发病率也较高。67名患者（14.9%）在中值为1，149天的随访期内死亡，87.5%的死亡病例死因是心血管事件。使用P2Y12受体拮抗剂治疗的患者中，26名患者未能存活（38.8%），161名患者存活下来（42.2%；p=0.61）。通过考克斯逐步比例风险分析我们发现：在调整过年龄和副发病变后，中（风险比7.14；95%CI 2.46—20.68）高（风险比9.91；95%CI 3.45—28.50）三分位数的人群的死亡风险较高。总之，尿液11dhTxB2浓度是使用阿司匹林治疗的稳定型CAD患者全因死亡率的强大独立风险因素，可以作为需要更强二级预防措施的CAD患者的标志物。

阿司匹林抗血小板疗法可以减少冠脉疾病（CAD）患者中风和心血管死亡的不良事件。一项包括200，000名心血管疾病高风险患者的meta分析显示阿司匹林能减少25%的严重不良事件。但是，不是所有的患者都能够对阿司匹林产生完全的反应，一些对阿司匹林产生耐药性的患者存在较高的不良心血管事件复发的风险。一项大型meta分析显示阿司匹林耐药性增加将近4倍的心血管事件风险。由于评估阿司匹林反应的方法不同，CAD患者出现不完全阿司匹林反应的概率为5%—65%。血小板通过环氧酶（COX-1）途径生成血栓素，特异血小板试验可以测量血栓素，但是全身特异性试验可能不能直接指出剩余的COX-1活性。阿司匹林会首先抑制血小板COX-1途径，其抑制效果是非血小板炎症性COX-2途径的50—100倍，即使抑制TxA2生成的剂量较低（30—150mg/天）。欧洲药品管理局认为血清11dhTxB2可以“作为血小板凝集和心血管事件二级预防效果评估的替代指标推广使用”。美国食品药品监督管理局则批准了尿液11dhTxB2试验，尿液11dhTxB2（而非血清11dhTxB2）是血栓素A2的不活跃代谢物，能反映阿司匹林对TxA2生成的抑制和血小板活性的抑制。不稳定心绞痛和心梗患者的11dhTxB2水平是健康人群的数倍。老龄化、女性人群、外周动脉疾病、吸烟、口服降糖药物、血管紧张素转换酶都与11dhTxB2浓度的升高有关，但是每天服用≥150mg的阿司匹林、高胆固醇血症、非类固醇抗炎药物治疗和他汀类药物则与较低浓度的11dhTxB2有关。服用阿司匹林但11dhTxB2水平仍然升高与较高的心血管不良事件风险有关。先前的临床试验受到试验参与人员的选择性偏差、使用非商购不标准试验、样品量少以及随访期短的限制。此次研究评估了尿液11dhTxB2三分位数与稳定型CAD患者死亡风险之间的关联度。

——— 方法 ———

此次研究的数据来自2010年和2013年执行的前瞻性研究。这些研究包括超过21岁并使用阿司匹林治疗的CAD患者。

研究进行人员登记时采集了人口统计资料数据、病历和用药史。研究登记当天就采集了参与者的尿样，待测尿样一直储存在-20℃的环境中。使用AspirinWorks 11dhTxB2 ELISA随机测量该研究50%受试者的尿样中的尿液11dhTxB2。结果表示为pg（11dhTxB2）/mg（尿液肌酐）。使用登记当天获得的肌酐值计算估计的肾小球滤过率（eGFR）。在临床护理期间采用标准的实验室程序测量血脂并在病例报告表中进行报告。

通过侵入性冠脉造影术确定冠脉主要心外膜支是否存在狭窄判定冠脉疾病的严重程度。根据左侧主动脉是否存在超过血管直径50%的狭窄或左前降支、左旋支或右侧冠脉是否存在超过血管直径70%的狭窄，将患者分为1组、2组和3组或更严重的血管疾病组。

我们利用国家技术信息服务部门提供的死亡主文件里的全因死亡数据以及Baylor医疗保健系统提供的住院记录信息确定关键状态信息。通过浏览图表确定死亡原因（心血管/非心血管）。基于最新的就诊或死亡日期排查患者。

研究可用样品量为449，每个三分位数约有150名受试者，此研究的效果为85%，研究检测出在阿尔法误差为0.05，双面的情况下，最高三分位数组的风险比是最低三分位数组的2.5倍以上（包括2.5倍）。以平均值/中值的形式连续变量和分类变量比例的基线特征。

利用卡方/费舍尔精确检验计算比较分类变量比例，使用威尔科克森秩和学生t检验比较连续变量，视情况而定。根据数据得出的尿液11dhTxB2三分位数对患者进行分类。我们利用nptrend检验/卡方统计计算趋势来检测11dhTxB2三分位数之间的线性。P值＜0.05的趋势视为统计显著。

建立死亡率的Kaplan-Meier存活曲线与11dhTxB2三分位数的比较。建立COX比例风险存活分析评估死亡率的独立决定因素。具有未调整的0.05p值的基线变量被包括在反向逐步多变量COX比例风险模型内，获得调整的风险比和相应的95%CI。通过比例风险假定确认比例风险的假设。使用Cox-Snell剩余误差和Harrell’s一致性统计评估拟合优度和识别率。利用STATA分析软件14.1版执行分析。所有患者获得书面知情同意书，该研究经Baylor医疗保健系统机构审查委员会批准。

——— 结果 ———

总计分析了449名使用阿司匹林治疗的CAD患者尿液样品的11dhTxB2，基线临床数据和完整死亡率随访见图1。总样品中包括327份男性样品（73%）和122份女性样品（27%），男性平均年龄（±SD）为67±10岁，女性平均年龄为65±10岁。基于患者的11dhTxB2三分位数进行分类（表1）。11dhTxB2三分位数显著与年龄呈正线性趋势（p trend=0.01）。11dhTxB2三分位数较高的人群中，女性比例较高（p=0.001），此类人群发生慢性阻塞性疾病（p trend=0.0003）和心衰（p trend=0.003）的概率较大。262名患者有阿司匹林剂量的数据，服用不同剂量的阿司匹林的患者的11dhTxB2三分位数之前没有差异（p=0.22）。根据11dhTxB2分组的患者之间通过eGFR测量的肾功能没有差异。除阿司匹林外，187名患者（41.6%）使用P2Y12受体拮抗剂治疗，其中89%的患者使用氯吡格雷治疗，其余依次使用普拉格雷（9%）、噻氯匹定（0.5%）和替卡格雷（0.5%）治疗。使用P2Y12受体拮抗剂治疗的患者的中值（范围）11dhTxB2为1421.2pg/mg（380.8—19333.3pg/mg），未进行治疗的患者的11dhTxB2中值为1398.8pg/mg（344.2—98296.1pg/mg）。不同11dhTxB2三分位数间使用P2Y12受体拮抗剂治疗的患者的比例类似（p trend=0.53）。

在分析包括的449名CAD患者中有67人死亡（14.9%）。64人可以确定死因，其中56人（87.5%）的死因为心血管相关死亡。幸存者和死亡者的CAD严重程度（通过受影响的动脉数量测定）相近（p=0.81）。大约79%的死亡者和85%的幸存者有血管再造史（经皮冠脉介入治疗/冠脉旁路搭桥术；p=0.24）。死亡者的年龄较大（p＜0.001），左心室射血分数较低（p=0.01），肾小球滤过率较低（p＜0.001）。死亡人群出现癌症、心衰、脑血管伤害和慢性阻塞性肺病（p＜0.05）等副发病变的频率较高。总计有26名死亡者使用P2Y12受体拮抗剂治疗（38.8%），而幸存者中有161名使用该药物治疗（42.2%；p=0.61）。对数变换时存在或不存在预后不良（死亡）患者的尿液11dhTxB2的百分比分布大约处于常态化（详见图2）。11dhTxB2三分位数较高人群的每千人月死亡率为8.1，中低11dhTxB2三分位数人群的死亡率依次为5.1和0.7（图3）。存活分析显示中高11dhTxB2三分位数患者的死亡风险升高（图4）。通过正向和反向逐步COX比例风险分析我们发现存在癌症等副发病变、射血分数较低、eGFR下降和高浓度11dhTxB2的老年患者的死亡风险较高（表2）。最终模型中，P2Y12受体拮抗剂和11dhTxB2三分位数的死亡结局之间没有交互作用（p=0.7）。Harrell’s一致性分析为0.80，表明最终COX模型具有令人满意的识别率，排除血栓素分类后该值为0.75。

——— 讨论 ———

我们发现使用阿司匹林治疗的稳定型CAD患者中，尿液11dhTxB2是死亡率强大的独立预测因素。存在高闭塞性血管疾病风险的患者持续使用阿司匹林治疗能减少34%的心梗、25%的非致命中风等不良事件并降低18%的全因死亡率。但是，尽管使用阿司匹林治疗还是会发生缺血性血管事件，这意味着一定比例的患者对阿司匹林没有反应，或称之为“反应较差者”。这可能由于这些患者中，阿司匹林不能合理抑制血栓素A2的生成和血小板凝集。导致反应较差的原因包括潜在的炎症问题、血糖控制不当、体重问题以及血小板周期延长。尽管不是所有的缺血事件可以通过额外的抗血小板疗法避免，但是包括氯吡格雷和替卡格雷的额外疗法的临床试验表明额外抗血小板疗法可以阻止一部分的额外事件。目前面临的挑战是难以鉴别出那些能潜在因抗血小板疗法受益而又伴随出血风险的患者。一项仅包括源于心脏结局预防评估试验中使用阿司匹林治疗的患者的巢式案例对照研究表明11dhTxB2三分位数较高的患者的心血管死亡风险比11dhTxB2三分位数较低的患者高3.5倍。另一项包括837名房颤患者、平均随访期为30个月的前瞻性人群研究表明纵观11dhTxB2三分位数，心血管事件和死亡事件发生率升高。使用氯吡格雷应对高动脉粥样硬化血栓形成风险、稳定缺血状况、管理和避免此类事件的研究表明尿液11dhTxB2浓度是潜在的减少中风、心梗和死亡事件的修正因子。在此次研究中我们发现：在调整过年龄、肾功能恶化和包括癌症、左心室射血分数下降等副发病变之后，随着11dhTxB2的浓度的增加死亡风险相应升高。我们的数据与大量能证明eGFR和死亡率有关的数据相一致；此外我们使用的11dhTxB2试验由于患者肾功能受损等原因在我们观测的范围内不能进行有效的调节。我们的研究具有潜在的局限性如横截面实验室测量和随着时间的死亡结局。我们没有使用血小板反应性试验获得其他血小板特征如二磷酸腺苷诱导的凝集。重要的是我们不能识别与全身总体生成相反的特异血小板TxA2/B2 COX-1生成。我们不能研究11dhTxB2对非致命结局的影响，因为我们不能从系统外的医院获得数据。我们鉴别出了其他之前研究未测量出或未知的能发挥巨大作用的干扰因子；但是假设关联度量非常强，我们不相信任意额外干扰因子能显著削弱尿液11dhTxB2和死亡之间的关系。

摘自《Coronary Artery Disease》，版权归其所有，仅供参考

编译：张凯

审校：方研

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