自身免疫性肝病

作者:DDM
2021-12-16

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自身免疫性肝病 

一. 肝病相关背景

肝脏疾病是指由某种因素导致的肝脏损伤,目前已知能引起肝脏损伤的原因主要包括 病毒感染、饮酒、药物、自身免疫性及遗传性因素等,均可造成肝细胞损伤、坏死,肝脏 组织结构破坏。长期慢性肝组织损伤则会引起肝硬化、慢性肝衰竭或肝癌[1-2]。目前有关肝 病患者死亡原因的流行病学调查资料相对缺乏。 

中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议上,魏来教授综述分析了中国种肝脏疾病的总体概况,目前全球肝脏疾病人数高达13亿,欧美约为5亿,我国约为4亿。 其中我国乙型肝炎患者人数明显高于欧美国家,达到9300万,丙肝患者低于欧美国家,约 为1300万,酒精性脂肪肝人数与欧美相当,非酒精性脂肪肝人数要明显低于欧美国家。除 了这些以外,还有一部分病因不明,但治疗却与病毒性肝炎用药正好相悖的慢性肝病,称 为自身免疫性肝病。 


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自身免疫性肝病也属于慢性肝病的一种,自身免疫性肝病发病率如下[3]: 

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但因病毒性肝炎(VH),如HCV、HBV感染更为常 见,可因合并慢性乙(chronic viral hepatitis B, CHB)、丙型肝炎(chronic viral heptitis C,CHC)等 的存在而漏诊或误诊[4-5]。

虽然自身免疫性肝病发病率相对较低,但由于进展 快且死亡率高。从全国医保抽样数据中显示,抽出的 3875960例肝脏疾病人群中,其中约千分之一人被诊断 为肝硬化。男性和女性分布不同,虽然病毒性肝硬化都是首位,而在女性患者中,原发性胆汁性肝硬化和免疫 性肝硬化排名二三位,即与自身免疫性肝病相关。

随着血清学中肝脏相关抗体的不断发现,实验诊断 技术的不断进步,越来越多的自身免疫性肝病患者被鉴 别诊断[6],也越来越受到临床医生重视。重视自身抗体 的检测对疾病的早期诊断, 鉴别诊断和提高自身免疫性 肝病的检出率有着重要的临床意义。

二. 自身免疫性肝病的分类及介绍 

自身免疫性肝病(Autoimmune Liver Diseases) 是一组病因和发病机理尚不完全清楚但多认为和自身 免疫有关的肝脏疾病,临床常见的主要:(1)自身免 疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis,AIH);(2)原发 性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC); ( 3)原发性硬化性胆管炎(Pr imar y Sc l ero s i n g  Cholangitis,PSC)。这3种疾病在病理组织学变化、临 床表现、血液生化及自身抗体方面均有各自的特点[7]。

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 自身免疫性肝炎

——自身免疫性肝炎概述

“自身免疫性肝炎”(AIH)是1992年6月在美国召开的 国际消化系统疾病会议上由自身免疫肝炎组的专家们提出。 追溯历史,这类肝病早在1930年就被注意,曾先后被称为 慢性活动性肝炎、慢性活动性肝病、狼疮样肝炎。1950年 Waldenstrom描述了在年轻妇女中观察到的一种慢性肝炎,主 要表现为黄疸、γ球蛋白升高及闭经,并导致纤维化。这种 疾病被发现与其他自身免疫性疾病相关,后来发现病人血清 中存在抗核抗体(ANA),因而被称作“狼疮样肝炎”。它 在很长一段时间被命名为“自身免疫性慢性活动性肝炎”。 1956年,Mackay认为狼疮样肝炎与SLE相关,在1%~10%的SLE 患者中可出现这样的肝病。Colding报道干燥综合征合并慢活 性肝约42%;Czaja的122例AIH中60例(37.7%)合并有另一种 自身免疫病,而在病毒所致的慢活性肝患者合并自身免疫病 为25.4%。70年代末,乙型肝炎病毒的出现使人们认识到慢活 性肝的多因性和异质性,病毒、药物、免疫异常都可以是这 类肝病的病因。随着自身抗体和淋巴细胞介导对肝细胞的细 胞毒反应在病毒标记阴性的慢活性肝出现,证实了以往称为 慢活肝中有一部分是AIH,考虑到绝大多数患者对免疫抑制剂 治疗有效,有必要把它与其他各种慢性肝病区分开来。

本病多发于女性,男女之比为1:4,有10~30岁及40岁以 上2个发病年龄高峰。在世界范围内,自身免疫性肝炎占慢性肝炎的10%~20%,但有关研究主要集中于欧洲、 北美和澳大利亚,我国在这方面的临床研究还属 跟踪性阶段。 

——自身免疫性肝炎病理学相关

在病理学方面,AIH具有慢性活动性肝炎的一 般改变,首先是界面炎症,主要在汇管区和小叶 间隔周围出现明显的炎症反应,同时浆细胞浸润 出现玫瑰花样改变,随着肝细胞的持续坏死,刺 激胶原结缔组织的增生及肝细胞再生结节形成, 肝脏发生纤维化(出现桥状纤维化),又称间隔 期。最终发展为结节性再生,即肝硬化期。AIH的 特异性改变为广泛的病变,大量的浆细胞浸润出 现玫瑰花样改变。 

——自身免疫性肝炎临床相关

AIH的主要临床表现为肝炎征象,即周身乏 力,食欲不振,恶心,腹胀,肝区疼痛,肝脏肿 大,肝区叩击痛等,但当AIH伴有其他自身免疫性 疾病时,两者的某些临床表现易被混淆。如当AIH 伴甲状腺机能亢进时,后者的食欲亢进,可掩盖 前者的食欲不振、恶心等症状;当AIH伴皮肌炎 时,将混淆两者周身乏力的表现;部分AIH可有发 热、皮疹、关节疼、水肿、腹水及黄疸等。在临 床中值得注意的是,AIH常伴其它自身免疫疾病同 时发生,如皮肌炎、甲状腺机能减退、干燥综合 征、自身免疫性溶血性贫血,亦有报道合并原发 性溃疡性结肠炎及雷诺综合征病。

原发性胆汁性肝硬化[9] 

——原发性胆汁性肝硬化概述 

1851年Addison和Gull率先命名原发性胆汁性肝硬化,1949年考虑到该疾病肝内胆管炎性破坏导致胆汁性肝硬化,从而造成眼部周围皮肤胆固醇酯堆积,使其有着典型的黄色瘤结构,MacMahon和Thannhauser提议采用黄瘤性胆汁性肝硬化这一术语。一年后Ahrens发现大部分患者都呈现为早期肝病,提出用原发性胆汁性肝硬化命名。1959年,因许多诊断为原发性胆汁性肝硬化的患者并非肝硬化,Sherlock对原发性胆汁性肝硬化这一定义提出反对意见。1965年Rubin、Schaffner和Popper发表关于原发性胆汁性肝硬化-慢性非化脓性损伤性胆管炎的论文,发起改名提案。2014年Poupon在伦敦EASL国际肝脏会议上就原发性胆汁性肝硬化的命名发起讨论,并于同年举行的第二届EASL原发性胆汁性肝硬化单主题讨论会上专家达成广泛的共识:① 原发性胆汁性肝硬化命名应修改;② PBC简称应尽量保留;③新命名应简短,需贴切原发性胆汁性肝硬化的发病机制。美国肝脏病研究协会(AASLD)、亚太肝脏研究协会(APASL)和EASL的国际专家最终达成共识,改名为“原发性胆汁性胆管炎”。

PBC是一种慢性肝内胆汁瘀积性疾病,起病多隐袭,多累及中老年女性,尤以中年妇女为多见,男女之比为1:9。早期一般状况良好,病程进展缓慢,逐渐恶化。皮肤瘙痒、血清碱性磷酸酶、谷氨酸转肽酶升高、AMA阳性是本病的重要特征。

PBC的自然病史分为四个阶段。第一阶段为临床前期:AMA阳性,但生物化学指标无明显异常,持续时间可达10年以上。第二阶段为无症状期:生物化学指标异常,但没有明显临床症状,持续时间可达5年以上。第三阶段为症状期:患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状,平均生存时间为5~8年。第四阶段为失代偿期:患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现,平均生存时间为2~4年。如何能在疾病的第一阶段或者第二阶段发现患者,早期进行干预和治疗,对预后至关重要。

——原发性胆汁性肝硬化病理相关 

在病理学上表现为进行性、非化脓性、破坏性小胆 管炎,最终可发展为肝硬化。第Ⅰ期是汇管区炎症,小 叶间胆管变性坏死;第Ⅱ期炎症加重以后小胆管出现增 殖性改变,部分小胆管闭塞,这时临床上可以出现胆固 醇升高,或者皮肤瘙痒;第Ⅲ期出现碎屑样坏死,桥接 样坏死等明显肝脏坏死的表现;第Ⅳ期就是肝硬化。对 47例PBC患者肝穿刺提示,第Ⅰ期(胆小管炎期)和第 Ⅳ期(肝硬化期)分别与临床诊断的早期和晚期符合率 高(分别为71.42%和100%);第Ⅱ期(胆小管增生期) ~第Ⅲ期(疤痕期)及第Ⅲ期~第Ⅳ期之间病变往往交 织在一起,与临床诊断的中期符合率分别为38.09%及 40%,临床与病理分期符合率为52.06%。

——原发性胆汁性肝硬化临床相关 

·皮肤瘙痒:就诊时有50%的患者有瘙痒,开始可为 间断性以后变为持续性,多因血中胆盐浓度增高,刺激 皮肤末梢神经所致。其瘙痒程度与疾病的严重程度无 关,常以手掌、足底及某些压迫部位如腰带部位等最为 明显,日轻夜重,影响睡眠,病久则见有皮肤粗糙、色素沉着、脱屑与增厚。在终末期患者瘙痒可以消失。 

·慢性梗阻性黄疸:约10%~15%的患者早期可出现黄 疸,但大多数都发生在瘙痒后0.5~2年,少数病例亦可 不出现,但有黄疸而无瘙痒者罕见。黄疸初期可在一定 范围内波动,以后可持续性加深呈黄绿色,提示病情进 展加速,当血清总胆红素超过171μmol/L以上时,生存 期一般不超过2年。

·皮肤黄色瘤(黄疣):在胆道梗阻、长期血清脂质和胆固醇增高的情况下,因脂质堆积和组织吞噬大量胆 固醇,有些患者可形成皮肤黄色瘤。扁平状黄色瘤多见 于掌、颈、躯干、乳房下;结节状黄色瘤多见于四肢伸 侧,特别是腕、肘、膝、踝、指关节与跟腱等处。晚期 患者的肝功能衰竭时,胆固醇合成受到障碍,血清脂质 与胆固醇下降,黄色瘤可逐渐消失。 

·肝脾肿大:患者的肝肿大随着病程的进展日益显 著,多在肋下4~10cm,质硬,常无触痛,表面光滑或 呈细颗粒状,晚期呈不规则结节状。约3/4的病例有脾 肿大,且硬变期较胆管炎期更为多见。患者的脾肿大并 不表明其门静脉高压已达到有临床意义的程度,可在食 道静脉曲张或出血前数年出现。

·门静脉高压症:食道静脉曲张出血是本病常见的晚 期并发症。此外,还可见到肝硬变所致的其它表现,如 蜘蛛痣、腹水、全身性水肿、肝昏迷等。 ·合并症:有脂溶性维生素(A、D、E、K)缺乏或伴 发其他自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、系统性红 斑狼疮和干燥综合征等。 

原发性硬化性胆管炎[10] 

——原发性硬化性胆管炎概述 

PSC又称狭窄性胆管炎、闭塞性胆管炎,即原发的 肝外胆管或(和)肝内胆管的管壁增厚、管腔狭窄、 胆管变形的慢性炎症性疾病。PSC是一种少见的胆道疾 病,1924年法国医生Delbet首先报导,又称Delbet病。 1970年以前,文献报道该病不到100例,故认为是一 种罕见病。本病男性患者占75%,多在40岁左右做出诊 断。据估计,在欧美地区本病的患病率至少2~7/10万 人,其中70%左右的患者合并有溃疡性结肠炎。我国尚 无本病发病情况的系统资料,但随着造影技术在临床上 的广泛应用,该病的检出数比过去明显增多,且在某些 地区已成为肝移植的指征之一。

——原发性硬化性胆管炎病理相关 

最近欧洲5个医学中心对394例病人进行研究,其 中73%累及肝内和肝外胆管,仅有肝内胆管改变者小于 1%,仅有肝外胆管改变者为20%。大多数病人肝脏组 织学改变系非特异性,故肝活检对PSC的诊断价值并不 大,但可提示PSC及其组织学分期。本病的组织病理学 特点为胆管的纤维化和炎症及小胆管的增生。表现为胆 管壁的增厚和胆管狭窄。典型改变为呈“洋葱皮样”的 纤维性闭塞性胆管炎。随着疾病进展,汇管区纤维化增 加。小叶间胆管减少,小叶间隔形成以及最终出现胆汁 性肝硬化表现。根据异常的程度,组织学上可分为I~Ⅳ 期。第Ⅳ期为胆汁瘀积性肝硬化。

——原发性硬化性胆管炎临床相关 

早期有不适,易疲倦、厌食、体重减轻、发热、全 身瘙痒、恶心、呕吐及间歇性腹痛和黄疸,类似慢性胆 囊炎胆石症的症状。腹痛多呈阵发性胀痛,极少表现绞 痛;发热呈间歇性不规则热型;黄疸呈慢性、持续性, 但可在一定范围内波动,伴有瘙痒。常见体征有右上腹 压痛,很少有反跳痛与肌紧张。常有肝肿大,质硬,表 面光滑,有时脾肿大,全身体征除黄疸外,可有轻度脱 水及营养不良表现,晚期病人可有腹水与浮肿。

三. 自身免疫性肝病相关的自身抗体概述及临床意义

肝脏疾病中的自身抗体主要包括抗核抗体 (ANA)、平滑肌抗体(SMA)、抗线粒体抗体(AMA) 和肝肾微粒抗体(LKM-1)、肝细胞抗体(LC-1)、可 溶性肝抗原(SLA)等。这些自身抗体在健康人体内很 少出现,但对肝脏疾病的辅助诊断活动度检测和预后判断起着至关重要的作用[11-16]。自身免疫性肝炎患者以ANA、SLA/LP、LKM-1、LC-1作为特异性抗体,而原发性胆汁性肝硬化以AMA M2、gp210、sp100作为特异性抗体[17],原发性硬化性胆管炎以不典型pANCA为惟一具有诊断意义抗体,阳性率为29%~94%。 

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四. 自身免疫性肝病相关自身抗体检测与治疗 

自身免疫性肝病和病毒性肝病患者检测自身抗体不 仅对疾病的认识有意义,而且对治疗有一定的指导作 用。自身免疫性肝病临床需给予激素等免疫抑制剂治 疗,而病毒性肝病常需给予干扰素等增强免疫应答的药 物,如果两种疾病给予相反的治疗将会加重原有的病情。因此,我们认为对患者进行自身抗体检测以及滴度 的监测有一定的临床价值。 

APASL亚太肝病组织协会也提出[18],在使用干扰素 进行治疗时必须根据血清水平、和肝脏疾病严重程度来 决定,同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病(如自身 免疫性疾病)等因素,综合评估患者疾病进展风险后进 行干扰素的治疗。

另外,干扰素治疗会存在潜在的不良反应[19,20],比 较常见的有自身免疫现象的一些患者可出现自身抗体, 仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、 银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合 征等,应请相关科室医师共同诊治,严重者应停药。 

因此,自身抗体的检测对病毒性肝病及自身免疫性 肝病的用药治疗及病情监测具有重要的意义。

五. 自身免疫性肝病诊断指南及实验室推荐检测流程

自身免疫性肝炎 

临床上如遇到不明原因肝功能异常和(或)肝硬 化的任何年龄、性别患者,均应考虑AIH的可能。国 际自身免疫性肝炎小组(International Autoimmune  Hepatitis Group,IAIHG)于1993制订了AIH描述性诊断 标准和诊断积分系统,并于1999年进行了更新。虽然 综合诊断积分系统诊断AIH时具有较高的灵敏度和特异 度,但较复杂,难以在临床实践中全面推广。有鉴于 此,2008年IAIHG提出了AIH简化诊断积分系统。 

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 确诊自身免疫性肝炎:≥7分;可能自身免疫性肝炎:6分。除了自身抗体外,典型的自身免疫性肝炎的肝脏组织学特征表现为:交界性肝炎,淋巴细胞浸润在门静脉内,并延伸到肝小叶,大量的浆细胞浸润出现玫瑰花样改变。

鉴别诊断 

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实验室推荐检测流程 

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 原发性胆汁性肝硬化 

中华医学会肝病学会在PBC的诊断和共识中推荐意见如下:

(1)病因不明的ALP和(或)GGT升高,建议常规检测AMA和(或)AMA M2; 

(2)对于AMA和(或)AMA M2阳性的患者,肝穿刺组织病理学检查并非诊断所必需。但是 AMA/AMA M2阴性患者,或者临床怀疑合并其他疾病如AIH、非酒精性脂肪性肝炎,需进行肝穿刺活 组织病理学检查; 

(3)符合下列三个标准中的两项即可诊断为PBC:① 反映胆汁淤积的生物化学指标如ALP升高;② 血清AMA或AMA M2阳性;③ 肝脏组织病理学符合PBC; 

(4)肝脏酶学正常的AMA阳性者应每年随访胆汁淤积的生物化学指标。

欧洲肝病学会在2017年发表的共识中将自身抗体指标新增PBC特异性ANA的检测,抗Gp210抗 体及抗Spl00抗体对PBC诊断有高度特异性, 

但敏感性较低。在临床中疑诊PBC但AMA阴性者,可行上述两种特异抗体检测以协助诊断。 

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实验室推荐检测流程

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 原发性硬化性胆管炎 

由于PSC自然史的高度变异性及缺乏特异性诊断标志物,PSC严格的诊断标准尚未建立本共识推荐 诊断标准为:(1)患者存在胆汁淤积的临床表现及生物化学改变;(2)胆道成像具备PSC典型的影 像学特征;(3)除外其他因素引起胆汁淤积,若胆道成像未见明显异常发现,但其他原因不能解释的 PSC疑诊者,需肝活组织检查进一步确诊或除外小胆管型PSC。

鉴别诊断 

主要与继发性硬化性胆管炎相鉴别。继发性硬化性胆管炎是一组临床特征与PSC相似,但病因明确 的疾病。需仔细地询问病史资料和病程中是否伴有炎症性肠病对于鉴别尤为重要,另外还需与其他胆 汁淤积性疾病鉴别,如PBC、AIH、药物性肝损伤慢性活动性肝炎、酒精性肝病等,特别是有些不典型 的PSC,血清ALP仅轻度升高,而转氨酶却明显升高,易误诊为AIH。 

推荐意见:(1)对于具有胆汁淤积生物化学表现的患者,若胆道成像具备PSC典型表现,且除外 其他原因所致者可诊断PSC;(2)对于疑诊PSC患者,应进行胆道成像检查,且首选MRCP;(3)肝活 组织检查对于诊断胆道影像学检查无异常的小胆管型PSC患者是必需的;(4)对于诊断PSC,肝活组 织检查不是必须的,但可以评估疾病的活动度和分期,还可用于协助判断是否重叠其他疾病如AIH; (5)对于疑似PSC患者应检测AMA,以除外PBC;(6)对于疑似PSC患者应至少检测1次血清IgG4,以 除外IgG4-SC。 

实验室推荐检测流程

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六. HUMAN相关产品 

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