丙型肝炎防治需规范 ——我国重大传染病防控热点
一、预防为主，减少HCV感染发生
自2014年世界卫生组织（WHO）发现近年全球疾病监测丙肝有上升趋势，于2014年向发展中国家发出了应重视丙肝的诊疗建议。我国根据这一建议于2014年7月3日，由卫计委组织编写并发布了首个针对单一疾病颁布的行标。《WS/T 453-2014丙型病毒性肝炎筛查及管理》[1]。2015年中华医学会肝病学分会及中华医学会感染病学分会于10月份发布了《丙型肝炎防治指南》（2015年更新版）[2]。由于在我国对丙肝的认知低于对乙型肝炎的认知，因此有必要讨论并解读这些文件，以利于对丙肝的防治。
1.十种高危人群筛查
WS/T 453-2014行标明确指出对社会上应注意对十种高危人群筛查。因为丙肝发病隐匿，临床常易忽视。因此无论做流行病学调查、查体或一般内科门诊诊疗中如发现以下情况，应动员当事者做丙肝筛查，必要时进一步确诊。十种人为：1.有静脉药瘾史者；2.有职业或其他原因（纹身、穿孔、针灸等）所致的针刺伤史者；3.有医源性暴露史，包括手术、透析、不洁口腔诊疗操作、器官或组织移植者；4.有高危性行为史，如多个性伴、男男同性恋者；5.HCV感染者的性伴及家庭成员；6.HIV感染者及其性伴；7.HCV感染母亲所生的子女；8.破损皮肤和粘膜被HCV感染者血液污染者；9.有输血或应用血液制品史者（主要是1993年前有过输血或应用血制品者）10.1996年前的供血浆者。其中特别需要指出的是：在1996年前献血人群曾在某些地区有“单采浆”活动，血球回输，但由于当时对传染病认识不足，未能在操作中严格做到一人、一针、一套管道，因此有些人在混采过程中受到血源病原污染，有发生丙肝的可能性，尤其需注意。
2.控制传染源，加大宣教丙肝防治力度
丙肝一旦发生，慢性化者可达55-85%，其中有5-15%在20年后可发生肝硬化。肝细胞癌年发生率2-4%。目前在乙肝疫苗广泛应用情况下，在我国乙肝的感染和传播已得到有效控制，但丙肝因无疫苗问世，因此预后较严重，丙肝在急性期的六个月内积极治疗，可有效改善预后，因此对丙肝控制传染源而言，应早识知、早发现、早治疗。
3.加强血制品筛查，防止HCV污染
由于HCV是RNA病毒，在采样及检验操作中，稍有不慎即会造成假阴性结果，这在血制品筛查中如果出现假阴性会带来严重后果。目前采血车内最好能配备离心设备及低温冰箱（至少负40℃），可及时储存离心后血清，利于减少分析前HCV-RNA降解。在检测操作中，应严格各步操作规程。笔者亲历某实验室在夏季做HCV-RNA检测中由于忽视样本移动时应有冰浴环境而出现阳性对照不达标，出现假阴性,致本次检测结果无法判读而全部作废事件。
4.加强院内感染管控，防止院内感染发生
在医院内部，口腔科、肾科透析室、血液病房、移植病房、肿瘤科以及门诊长期应用血制品者（如：血友病等）均为HCV感染高危人群，应注意就诊前控感筛查，并在诊疗中定期复查，以防止院内感染发生及扩散。
二、病原、发病机理新进展及
HCV检测指标的解读
1.病原学研究进展
2014年世界卫生组织病毒专家委员会公布：HCV分型目前为7个型，67个亚型[3]。我国目前1b及2a基因型最为常见。分型与治疗方案选择有关。
2.发病机理研究进展
HCV众所周知是由反义病毒学推导出了全基因结构。丙肝全球统计发病者约1/4为急性感染过程。近年来通过全基因组相关性分析（GWAS）对讨论主导自发性清除病毒与进展为慢性感染的遗传决定因素已有一些进展。发现在DQAⅠ-DQBⅡ HLAⅡ区rs4273729存在单核苷酸多态性（SNP）；并且IL28B基因上游有多个SNPs，其中rs12979860变异与清除和重叠效应独立相关性最强[4]。目前进一步研究仍在深入。此项研究希望能揭示丙肝高慢性化的原因。
3.HCV的实验室检测及其临床意义解读
3.1一般实验室检测
包括：血常规，生化指标（ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、A/G等）
3.2抗-HCV与HCV RNA检测
初筛患者可先行抗HCV检测，阳性时应进行HCV-RNA检测。二者共同判断结果。在没有分子生物学检测条件的地区也可开展HCV核心抗原检测用于诊断参考。
表1 抗HCV及HCV-RNA结果分析
*临床意义讨论应特别注意HCV-RNA假阴性检测误差
3.3其他分子生物学检测
3.3.1 HCV-RNA定量分析
近年来由于治疗上的需求，特别是丙肝直接抗病毒药物（DAAs）的应用，需采用高灵敏度HCV-RNA试剂以监测疗效。
3.3.2 HCV基因分型
主要用于治疗方案选择。在聚乙二醇联合利巴韦林治疗的基因1，2/3型患者中，不同基因型利巴韦林用药剂量不同。而对于DAA治疗方案，基因分型是选药最重要的依据，因此该项检测极为重要。
3.3.3 HCV耐药相关基因检测
DAA单药治疗或有些联合治疗均需在监测疗效时及时注意对疗效不佳者的耐药基因检测。目前已知 ①与NS3/4A靶点相关有V36M等6个位点；②与NS5A靶点相关有M28T等5个位点；③与ns5B靶点相关有S282T等6个位点；④1a型丙肝治疗，在基线时存在Q80K耐药突变株，干扰素联合利巴韦林效果不佳。
3.3.4 宿主IL28B基因分型
IL28B基因编码IFN-λ3，为Ⅲ型干扰素。其与HCV自发清除能力及对干扰素的应答有关，特别在感染1型或4型HCV时与持续病毒学应答（SVR）相关[5]。在DNA方案中，宿主IL28B基因型对治疗应答无预测价值。
4.与肝纤维化有关的实验室诊断
在2015新版指南中提示有2个诊断指标可作为参考，其法简易，但敏感性，特异性不强[6]，但在无条件做肝弹力图地区仍有些帮助。
APRI为AST/PLT比率指数，成人中APRI评分>2，预示患者有可能已发生肝硬化。公式：[（ALT/ULN）×100/PLT（10^9/L）] FIB-4，可用于肝纤维化分期。公式：（年龄×AST）÷（PLT×ALT的平方根）。
三．丙肝治疗目标、建议策略及监测
1.丙肝治疗目标
总目标是：抗病毒治疗目标是清除HCV,获得治愈。不能治愈者应减轻HCV相关肝损害，阻止其进展为肝硬化、失代偿肝硬化、肝衰竭或肝癌。不能阻止病情进展者应改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量[7]。
抗HCV治疗对不能痊愈患者仍有价值。进展期肝纤维化患者HCV清除可降低失代偿发生，但不能避免HCC发生，需长期监测HCC发生。失代偿肝硬化HCV清除有可能降低对肝移植需求，对部分患者长期生存影响仍需进一步研究。对肝移植患者而言，移植前抗HCV治疗可改善肝功并预防移植后再感染，移植后的抗HCV治疗可提高生存率。
2.治疗的原则
强调发现丙肝确诊应予治疗。治疗强调要全程和抗HCV药物足量。
3.建议的治疗方案
可根据临床丙肝不同分型参考《丙型肝炎防治指南》[2]P9-19的具体意见施行。在治疗中强调及时阶段性评估疗效，及时调整治疗方案。
表2 慢性丙肝主要治疗方案
表3 丙肝RGT策略中时间节点应答定义
抗HCV-RNA治疗中及时评估抗病毒应答情况，根据不同应答模式及时调整方案，可采用不同疗程（一般不超过72周）以提高SVR率。
四、小结
丙肝的防治应提高我国全民意识，目前全球发病有上升趋势，且起病隐匿，后果严重，目前尚无预防用疫苗。因此更显出早发现的重要性。
一旦确诊应在正规医疗机构监测下全程、足量治疗，以期争取最佳预后。
丙肝防治中还有诸多待解决问题：如慢性丙肝在向肝硬化、肝衰竭及HCC进展中有无更好的预警指标；DAA长期治疗的安全性；特殊人群（妊娠、儿童、合并症者）治疗剂量及安全性等。因此丙肝防治是一段时间内的持久战，让大家都关注丙肝防治进展，进一步提高全民族健康水平是一个值得重视的问题。
参考文献：
1.中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会, 丙型病毒性肝炎筛查及管理. 传染病信息, 2015(1): p. 1-2.
2.中华医学会肝病学分会, 丙型肝炎防治指南(2015年更新版). 临床肝胆病杂志, 2015. 29(12): p. 20-36.
3. Smith DB, Bukh J, Kuiken C,et al:Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment Web resource. Hepatology2014 59:318-327.
4. Duggal P, Thio CL, Wojcik GL,et al: Genome-wide asso- ciation study of spontaneous resolution of hepatitis C virus infection: data from multiple cohorts. Ann Intern Med 2013 158:235-245.
5. Omata, M., et al., APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection. Hepatology International, 2012. 6(2): p. 409-45.
6.Ofliver, E.A.F., EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. Journal of Hepatology, 2015. 63(1): p. 237-264.
7.Bunchorntavakul, C., M. Maneerattanaporn, and D. Chavalitdhamrong, Management of patients with hepatitis C infection and renal disease. World Journal of Hepatology, 2015. 7(2): p. 213-225.
