心力衰竭生物标记物的研究进展

心力衰竭生物标记物的研究进展

文丨刘妮妮   审校丨张健

心力衰竭是指由于心脏器质性或功能性疾病而导致心室充盈和射血能力的降低，不能满足组织代谢需要、循环淤血，从而引发的复杂临床综合征。目前在美国约有580万心力衰竭患者，而全球近2300万人患有心力衰竭。随着人口老龄化的加速和医疗水平的不断改善，心力衰竭患者的数量将会进一步增长。目前心力衰竭已成为一个重要的公共卫生问题。许多患者生活质量明显下降，同时因心力衰竭失代偿状态反复入院治疗，占用了大量的医疗资源，严重增加了患者、家庭和社会的经济负担。目前，心力衰竭的诊断和预后存在一定局限性。急性心力衰竭患者常出现的液体潴留的症状与体征，如肺淤血，周围性水肿, 运动耐量下降, 呼吸困难, 和疲劳等，有助于心力衰竭的诊断。然而, 这些症状和体征的诊断敏感性（50-73%）和特异性（54-78%）都比较低，往往会误导医生诊断和治疗。尽管目前对心力衰竭的治疗在不断进步，心力衰竭的预后水平仍然有限。生物标志物, 因其客观性、准确性和便捷性，在改善心力衰竭的治疗和预后方面有着不可替代的作用。

生物标志物一般是指可供客观测评病理生理状态下某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体目前所处的生物学状态和病情的进程。所选择的生物标志物必须具有一定的特异性，有足够的灵敏度，并且广泛适用于各组人群，即年龄，性别，种族，病因对其影响变化没有较大的差异。所选择的生物标物要有足够的稳定性，便于样品的运送、保存、分析，并且测定方法简单易行，对人体危害较小，易于接受。当然，所选标记物应可以准确反映被测者的临床状态并随之变化，并为病情的诊断，预后及治疗提供充分依据。

在心力衰竭的演变过程中，心室重建和神经激素激活蛋白，可能传递重要的生物信息可用来测量心力衰竭，一些标记物如b型利钠肽（BNP）和n端proBNP（NT-proBNP）已被验证和使用，而有些仍在临床试验阶段。目前在心力衰竭方面已发现许多重要的生物标记物，如各种细胞因子（如肿瘤因子TNF，白介素IL-1β，IL-6，IL-18，IL-33及其受体sTNFR1 and sTNFR2 等），有研究表明其浓度在心力衰竭患者中确实有一定程度的升高，甚至对心力衰竭的风险分层及预后治疗有一定指导意义，但这些研究规模较小，而且心力衰竭患者大多数本身就伴有其他炎症性疾病，不能排除其混杂因素的影响。或许，在未来随着对心力衰竭机制的研究逐渐完善，这些指标的综合判断有更大的意义。本文将重点讨论目前在临床中应用潜力较大的几项生物标志物。

1. 心房利钠肽

利钠肽代表生物标志物在心力衰竭的金标准, 自被采用以来，对其生物学了解和临床使用越来越广泛，其中心房利钠肽（ANP）、b型利钠肽（BNP）分别主要在心房和心室的肌细胞中转录翻译，两者都是心肌弹性蛋白由于压力负荷或容量超负荷诱导产生的，在心力衰竭时常见。ANP和BNP的生理功能包括各种代偿机制，如尿钠排泄、利尿、血管舒张。相对其他预后预测生物标记而言，BNP和NT-proBNP是诊断心力衰竭最明确的生物标志物，对其研究已很明确，在此不再赘述。

目前，临床上对心房利钠肽（MR-proANP）日益关注。ANP浓度随着心房壁扩张程度而增长，但其半衰期只有2-5分钟，对其检测有一定困难。ANP的126氨基酸激素原，称为proANP，半衰期较长，较为稳定，现在已开始对其中段proANP（MR-proANP）进行监测，并已作为心力衰竭测试评估。

急性心力衰竭（巴赫）试验中，对1641例急性呼吸困难患者MR-proANP进行测定，研究结果发现MR-proANP（切点为≥120pmol/L时，敏感性97%，特异性59.9%，准确性73.6%）相对于BNP（切点为≥100pg/mL，敏感性95.6%，特异性61.9%，准确性72.7%）在提高了诊断急性心力衰竭的准确性，而且对于处于BNP灰色地带的患者和肥胖者是很有意义的。有研究表明，MR-proANP是一个独立预测心力衰竭的生物标志物，和NTproBNP联合测定（OR= 4.34，95% CI 2.11=2.11，p＜0.001），可重新正确地定义假阴性和假阳性。这些研究结果均表明，MR-proANP和BNP联合使用或比单独检测NT-proBNP有更高的准确性。

与BNP或NT-proBNP相比，MR-proANP可以敏锐地提示失代偿心力衰竭患者的不良愈后。在一项研究中，高浓度MR-proANP可以独立预后和并重新划分1年死亡率。（危险比[HR]=2.99，p=0.001），4年（HR=3.12，p=3.12）。（GISSI-HF）研究调查测量了1237个病情稳定患者包括MR-proANP和NTproBNP的几个生物标志物，并进行了4年随访观察。结果发现，MR-proANP对死亡率的预测精度是最好的，其AUC曲线下面积为0.74（95% CI 0.71=0.71）的最佳切点为278pmol/L，其次是NT-proBNP，AUC下面积为0.73的最佳切点为1181pg/mL（95% CI=0.70--0.76）。此外，MR-proANP 预后价值超出NT-proBNP和风险因子的测定。MR-proANP对超过3个月的检测对死亡也有一定预测性。

2. 肾上腺髓质素（MR-proADM）

肾上腺髓质素（ADM）是一个含有52个氨基酸的多肽，而肾上腺髓质素前体却含185个氨基酸，普遍存在于心脏，肾上腺髓质、肺脏和肾脏中。ADM具有扩血管、正性肌力和排钠利尿作用，此外，它可能与一氧化氮细胞因子的增加有关。心力衰竭患者ADM水平升高，与左心室射血分数减少，肺动脉压力增高，舒张功能不全，限制性心衰密切相关。注入ADM可以使心衰患者扩张大血管，增加心脏指数，降低肺毛细血管楔压。因此，ADM的释放似乎是一种心力衰竭的代偿机制。但ADM半衰期短（22min），临床测定受技术制约而较少采用。作为肾上腺髓质素前体的一部分，肾上腺髓质素前体的中段部分（MR-proADM），并无生物活性，室温下可保持稳定达72小时，认为是可以替代ADM的可靠指标。

BACH研究显示，MR-proADM在预测急性心衰90天死亡率方面明显优于BNP和NT-proBNP。从PRIDE研究中，可以发现MR-proADM的预后作用，560例患者在一年内MRproADM预测作用最好，而对于1年后的生存率，MR-proANP和NT-proBNP的预测作用较好。

对于慢性心力衰竭, MR-proADM似乎同样可以估计预后。在澳洲心力衰竭的研究中，随机试验了297例缺血性左心室功能障碍的患者，通过测量MR-proADM治疗前后的变化，发现MR-proADM高于平均水平预测会增加死亡的风险（危险比为3.92，95%可信区间1.76=1.76）和心力衰竭住院率（危险比为2.4，95%置信区间CI=1.3-4.5）。可见，MR-proADM的检测是相独立于临床检验和超声心动图的另外一个重要因素。

对于MR-proADM需要更多的研究数据来确定其最佳检测时间，在其充分的进入临床应用之前，需要对其做更深一步了解。

3. 可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）

ST2是一个独特的有多重活性的生物标志物。ST2 是辅助T2型淋巴细胞表面标记物，认为其具有免疫调节功能。最初认为ST2与细胞增殖、炎症和自身免疫性疾病相关。目前发现ST2在心肌细胞机械应变时诱导生成，并参与心衰心脏重构和纤维化。

2003年，温伯格在《循环》杂志发文提出，可溶性生长刺激表达基因2蛋白（ST2）可作为心衰标志物。之后也有学者不断提供ST2可作为心衰的诊断指标依据。联合BNP，NTproBNP等可进一步提高心衰预后准确性。临床上，sST2的浓度预计心脏代谢失调，心室重构。与其他生物相比，sST2的浓度不受年龄、肾功能或体重指数的影响。

今后，sST2的预后作用可能会与利钠肽持平。在593名急性呼吸困难的患者中，sST2浓度和许多心力衰竭严重程度的临床指标之间有相关性，如左心室射血分数、NYHA心功能分级等。sST2浓度升高也敏锐地提示失代偿心力衰竭患者的预后（HR=9.3，p=9.3）以及所有呼吸困难患者的预后（HR=5.6，p＜0.001），多变量分析发现，其对死亡的预测作用超过NT-proBNP；预测AUC 1年死亡率为0.80（p＜0.001）。虽然NT-proBNP是心力衰竭一个独立预后因素，sST2与利尿肽联合预测价值高于其任何一方单独的预测作用。在对失代偿心力衰竭患者的另一研究发现，在治疗急性心力衰竭过程中sST2浓度的变化可预测90天内的死亡率（AUC 0.783，p＜0.001）。在一项对门诊患者研究中，分析了1100例慢性心力衰竭患者，sST2浓度较高的患者有3.2的相对风险（95% CI 2.2=2.2，p＜0.0001）。虽然在这项研究中sST2的预后作用类似于NT-proBNP，但二者联合应用预后作用更强。

4. 降钙素原

在有呼吸困难并怀疑有心力衰竭的患者中，如果合并有肺炎，对心力衰竭的诊断存在一定的干扰。因临床症状/体征和胸片诊断的敏感性和特异性很低，很难区分是心源性的呼吸困难和非心源性呼吸困难。

原降钙素（PCT）是一种血清降血钙素前体，其浓度在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染时增高，而病毒感染时降低。研究表明，PCT水平和感染的严重程度密切相关，因此能够指导呼吸道感染患者的抗生素治疗。

近年的一项队列研究中，用PCT诊断1641名有呼吸困难的患者。PCT浓度与有呼吸困难的急性心力衰竭患者90天内全因死亡率有很高的相关性（P=0.0024），而且可以很好指导合并肺炎和急性心力衰竭患者的抗生素治疗。基于PCT水平对病人进行分组后，各组生存趋势差异得以显现。PCT＞0.21ng/mL的患者不使用抗生素治疗存活率明显偏低（P=0.046）；而那些PCT＜0.05ng/mL接受抗生素治疗反而增加了死亡率（P=0.049）。

虽然这些研究结果需要更多试验证实，但目前实验表明，对于无法区别的呼吸困难患者的诊断和肺炎的抗生素治疗，PCT是一个有价值的诊断标记物。

5. 精氨酸加压素或肽素

脑垂体后叶分泌的精氨酸加压素，在维持体液稳态方面有重要作用。目前发现心力衰竭患者的精氨酸加压素浓度是正常人的2-3倍。然而，同样由于其半衰期短且无法精确测量而未能作为生物标志物被使用。精氨酸加压素的前体物质（preprovasopressin）却是比其本身较稳定的片段，也称作c端proAVP或肽素。肽素在室温下的血清中可以稳定存在，检测起来比较便捷，可以很好的代表精氨酸加压素作为生物标记物使用。

近年来的几项研究均提示肽素在心力衰竭患者中潜在的预后价值。在巴赫试验中，肽素的浓度明显与不良预后相关联，例如死亡率、再次入院率和90天内急诊就诊率, 尤其是在低钠血症患者中更为突出。肽素和临床预后价值指标，钠尿肽标记物, 血清钠联合检测，可以高度预后不良事件。

在另一个丹麦的研究中，观察了心衰门诊病人340例，发现其是住院治疗或死亡的一个重要预测因素，但预测死亡率并没有独立于NT-proBNP。肽素也与NYHA 心功能分级密切相关，是II或III心力衰竭患者的死亡率最佳预测标记物。在这项研究中, 肽素预测作用强于NT-proBNP，但二者密切相关。

肽素作为精氨酸加压素的代替标志物，对心力衰竭具有很好的预后作用，对钠尿肽有很好的补充作用，是一个新兴的潜在生物标志物。

综上所述，用心力衰竭生物标记物来诊断和估计预后，相对于临床上其它诊断方法来说，具有便捷，准确，廉价等优越性。然而，由于目前对其了解还不够深入，而且监测技术水平有限，还不能将其大规模运用于临床。随着对心力衰竭生物标记物进一步研究，将其运用于临床实践指日可待。