儿童肺炎严重度相关因素：系统综述

儿童社区获得性肺炎与较高的发病率和死亡率有关；但是，关于哪些儿童将产生不良结局包括临床恶化、严重疾病或并发症的预测数据有限。儿童传染病学会/美国传染病学会（PIDS/IDSA）儿童肺炎指南包括由成人标准改编而来的儿童标准，并对肺炎严重度进行了定义，以帮助分配资源和进行即时护理决策。然而，PIDS/IDSA标准尚未正式确立或在儿童中确认。轻、中、重度肺炎的定义在文献中也各不相同，进一步为标准化肺炎严重度标准增加了复杂度。该系统综述概述了（1）儿童肺炎严重度定义和预测的现有证据，以及（2）关注肺炎儿童风险分层的新证据。

关键词：儿童；肺炎；风险分层；严重度。

社区获得性肺炎（CAP）是全世界儿童发病率和死亡率的主要原因。在美国，CAP是儿童住院的最常见和花费最大的原因之一。尽管影响这么大，但是儿童肺炎的诊疗仍存在很大差异。虽然实践指南有助于进行临床决策，但是目前CAP患儿尚无经过确认的严重度标准。本系统综述的目的在于概述儿童肺炎严重度定义和预测的现有证据。

肺炎严重度评分

已有很多关于成人CAP患者的严重度评分（表1）。这些评分有利于减少住院和服用广谱抗生素，但是用于预测其他结局的效果不尽相同。

世界卫生组织（WHO）将儿童“肺炎”定义为2-59个月大的儿童出现咳嗽、与快速呼吸相关的呼吸困难或胸部凹陷，而“严重肺炎”被定义为肺炎伴随无法饮水、持续呕吐、抽搐、嗜睡、喘鸣或严重营养不良。这些标准适用于资源有限的国家，且对特异性高度敏感。

在发达国家，儿童CAP指南包括严重度标准，用以帮助进行即时护理决策。英国胸科学会（BTS）及儿童传染病学会/美国传染病学会（PIDS/IDSA）标准是通过作者共识制定的（表2），尚未在儿童中进行正式确认。近期一项研究发现>50%符合PIDS/IDSA严重度标准的儿童安全地从急诊科（ED）出院回家。

关于儿童CAP患者的严重度评分系统很少。2016年，一项大规模、多中心的前瞻性队列研究在儿童CAP住院患者中建立了一种严重结局预测模型，这里的严重结局是指死亡或需要机械通气或血管活性药物。年龄极限、生命体征、胸部凹陷和X光发现浸润模式是最重要的预测指标。由于该模型是根据住院儿童建立的，因此其在ED或诊所的适用性目前未知。

在发展中国家，Araya等人建立了一个肺炎住院儿童死亡率的预测评分系统（基于年龄、合并症、低氧血症、低血压、菌血症、多叶/并发性肺炎、肾/肝衰竭和急性呼吸窘迫综合征）。该系统在发达国家的应用有限。

方 法

我们使用系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）方法学进行系统综述。

文献搜索

我们在2018年2月搜索了PubMed、Embase、EBM Reviews、CINAHL和SCOPUS数据库。我们将搜索锁定在过去20年内儿童相关英文文章。我们排除了大部分受试者具有喘息或腹泻症状，使用WHO肺炎定义而不要求发现病灶或X光胸片确认，或者合并症（即人类免疫缺陷病毒[HIV]或疟疾）影响普遍适用性的研究。我们的搜索方法和结果如图1所示。入选研究如表1所示。

临床因素

低氧血症

PIDS/IDSA指南建议，需要≥0.50的吸入氧浓度分数（FiO2）来维持＞92%的氧饱和度，或动脉血氧分压（PaO2）/ FiO2＜250的儿童应入住重症监护室或持续进行心脏呼吸监测的病房。低氧血症也是儿童早期预警评分（PEWS）的组成部分，PEWS是经过确认的通用早期预警评分，用来预测儿童入住ICU的需求。虽然低氧血症与严重结局之间的关系已得到公认，但用于定义低氧血症的精确阈值却是多变的（BTS＜92%，PIDS / IDSA＜90%）。

发展中国家的大量研究表明低氧血症与儿童肺炎死亡率之间存在一定关联。在发达国家，补充氧气需求是预测CAP住院儿童达到临床稳定性所需时间的最重要决定因素。还证明PF比值是与严重结局最强烈相关的因素。

年 龄

PIDS/IDSA指南指出，婴幼儿患严重疾病的风险最高。在发达国家，1岁幼儿与2岁幼儿相比患严重疾病的几率增加，而婴幼儿更易于因肺炎再次入院（调整让步比[aOR]，1.36；95%置信区间[CI]，1.14-1.61）。在发展中国家的住院肺炎儿童中，年龄＜6个月是3-59个月儿童肠治疗失败（aOR，5.15；95% CI，2.94-9.02）的最相关因素，年龄＜4个月是24个月以下儿童死亡率（相对风险[RR]，3.5；95% CI，3.0-4.2）的相关因素，而年龄＜6个月是15岁以下儿童死亡率（OR，2.2；95% CI，1.1-4.2）的最相关因素。

呼吸急促

呼吸急促包含在WHO定义，BTS和PIDS/IDSA严重性标准，以及PEWS中。在发展中国家，WHO定义的年龄相关呼吸急促与死亡率有关。在发达国家，研究发现年龄相关呼吸急促与婴儿严重疾病关系不大，但随着年龄增长相关性越来越大（aOR = 0.99-1.53，取决于年龄）。

将呼吸急促作为严重度标志有很大的局限性，包括与发烧、脱水和酸中毒的关联；医生对呼吸急促的认识只有一般的评判间可信度（κ0.42）；基于年龄的呼吸频率阈值各不相同，包括WHO、儿科高级生命支持和高级儿科生命支持的定义相互矛盾（表4）。近期研究表明，阈值可以分为更细的组别，因为呼吸频率随年龄变化。

呼吸困难

与呼吸困难相关的检查结果包括辅助呼吸机使用、回缩、鼻翼煽动和呻吟。Williams等人发现胸部凹陷（chest indrawing）与严重结局有关（aOR，2.12；95% CI，1.62-2.78）。Reed等人发现在南非，胸部凹陷是24个月以下因下呼吸道感染（LRTI）而住院的HIV阴性儿童死亡率的独立预测因子（aOR，4.6；95% CI，2.2-9.4）。在发展中国家，符合WHO重度或极重度肺炎定义的住院儿童中，头部摆动（head bobbing）与死亡率（RR，8.3；95% CI，2.71-12.77）和机械通气（RR，4.7；95% CI，1.50-6.36）有关。呻吟（grunting）与低氧血症有关，可能提示即将发生呼吸衰竭。在疑似CAP儿童中，回缩（retractions）具有相当强的评判间可信度（κ0.62）；但是，鼻翼煽动、头部摆动和呻吟只有一般的可信度（κ分别为0.49、0.25和0.33）。

心动过速

心动过速可能由于多种因素引起，包括疼痛、焦虑/恐惧、发烧、脱水和潜在疾病过程。心动过速包含在PEWS中，并且BTS指南将其作为严重度标志。PIDS/IDSA指南建议持续性心动过速患者应入住ICU或进行连续心肺监测。

专门研究儿童肺炎心动过速的数据有限。虽然Williams等人发现心动过速是与重度肺炎（aOR = 1.59-2.90，取决于年龄）相关的因素之一，但是Reed等人发现入院心率＞170与24个月以下HIV阴性幼儿的死亡率（OR，0.9；95% CI；0.3-3.2）无关。

神志改变

CAP儿童神志改变（AMS）通常与多因素有关，可能由高碳酸血症、低氧血症、重度脱水、脓毒症或多种原因引起。它包含在WHO和PIDS/IDSA指南中。Williams等人的研究表明，神志改变是与严重结局最相关的因素之一（aOR，11.9；95% CI，6.41-22.23）。Araya等人发现格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Score）＜13是因肺炎住院儿童死亡率的最相关因素（OR，324；95% CI，131-805）。在ED，AMS与肺炎儿童住院高度相关（LR+ 10.6）。在符合WHO重度或极重度肺炎定义的住院儿童中，AMS与死亡率有关（RR，5.44；95% CI，1.34-17.56）；在发展中国家，符合WHO肺炎定义的住院儿童中，基于临床医生发现的“一般状态改变”也与死亡率有关（aOR，3.23；95% CI，1.17-8.94）。

体 温

退烧是采取适当治疗的常见征兆，通常用于监测临床进展；但是，数据仅限于表明发烧的高度或持续时间与肺炎严重度之间存在关联。BTS指南将>38.5℃作为重度肺炎标志。PIDS/IDSA和WHO指南未将发烧纳入严重度标准。发展中国家的多项研究表明儿童发烧程度与肺炎严重度无关。体温过高可能表示严重疾病，因为Williams等人发现体温＞39℃是预防严重结局的保护因素（aOR，0.50；95% CI，0.39-0.65），而体温过低（<35℃）与严重度有关（aOR，2.0；95% CI，1.54-2.59）。

脱水和灌注减少

在发展中国家，经放射检查证实为肺炎而入院的儿童出现临床脱水与死亡有关（OR，9.48；95% CI，2.42-37.19）。毛细血管再灌注延迟是脱水进展为灌注减少的象征。它包含在BTS指南（≥2秒）和PEWS中。虽然广泛应用，但在疑似CAP中毛细血管再灌注的评判间可信度为一般或较差（κ0.18），且在评估脱水时具有显著差异（κ0.15-0.64）。

低血压

年龄相关低血压是非代偿性脓毒性休克的决定性因素。儿童肺炎中针对低血压检查的数据有限且互相矛盾。Williams等人发现收缩压小于年龄相关第5百分位数与严重结局无关（aOR，0.95-1.15）。在发展中国家，Chisti等人发现低血压与儿童CAP严重度无关；但是，Araya等人发现在肺炎住院儿童中，平均动脉压比年龄相关平均值低2个标准差以上与死亡率存在重大关联（OR，48.7；95% CI，24.8-95.6）。

合并症

Araya等人发现重大合并症（营养不良、HIV、先天性心脏病[CHD]、哮喘和唐氏综合征）与死亡率有关（OR，4.9-6.2）。一项对入住ICU的肺炎儿童的回顾性研究发现脑瘫、癫痫和CHD与死亡率有关（OR，1.49-2.37），而哮喘是保护因素（OR，0.17；95% CI，0.09-0.31）。在一项比较吸入性肺炎与CAP住院儿童的多中心、回顾性研究中，Hirsch等人发现吸入性肺炎儿童住院时间（LOS）更长，更可能接受ICU护理。   

症状持续时间/纠正抗生素治疗所需的时间

Champatiray等人发现在符合WHO重度/极重度肺炎定义的印度住院儿童中，就诊延迟与死亡率有关，但研究中的总体死亡率较高（22%）。Muszynski等人发现在需要侵入性机械通气的肺炎儿童中，根据细菌培养来纠正抗生素选择所需的时间，与机械通气持续时间、住院时间和ICU入住时间独立相关。

放射学因素

尽管胸部X光片（CXR）应用广泛，但所面临挑战限制了其准确性和实用性，并且诸如水合状态、肺不张程度和就诊时间等临床因素可能会影响解释。国际单中心研究表明各解剖部位（左肺、肺上叶、双侧多肺叶和右肺门）均与儿童CAP严重度有关。这些研究基于LOS、发烧持续时间、呼吸困难、呼吸急促和水合状态进行严重度评估，并未考虑更严重的标志。近期，发展中国家和发达国家的研究表明多肺叶浸润与严重结局包括入住ICU、机械通气、血管活性药物和死亡有关。

在近期一项多中心队列研究中，任何程度的胸腔积液均与LOS延长（aOR，2.6；95% CI，1.9-3.6）和氧气补充持续时间（aOR，3.0；5% CI，1.4-6.5）有关。中度或大量积液与入住ICU（aOR，3.2；5% CI，1.1-8.9）和机械通气有关（aOR，14.8；95% CI，9.8-22.4）。在对未接种链球菌肺炎疫苗、因WHO重度肺炎定义而住院的儿童进行大规模的多中心研究中，Ferrero等人发现胸腔积液与肺炎球菌性菌血症有关（OR，3.1；95% CI，1.23-7.98）。在住院肺炎儿童中，胸腔积液是经验性肠胃外氨苄西林/舒巴坦治疗失败的最相关因素（aOR，5.74；95% CI，2.17-15.15）。复杂的局限性积液导致保守疗法失败，造成LOS延长和需要手术干预。

脓胸也与严重度有关，包括住院时间延长、菌血症和入住ICU，但与死亡率无关。Goldbart等人发现，与非化脓性积液相比，脓胸与LOS、入住ICU和机械通气有关。

大家越来越认识到坏死性肺炎是CAP并发症，其被定义为实质性液化和坏死，后来被胸腔充满空气或液体所取代。肺坏死和脓肿一般是由细菌病原体导致的，尤其是肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌，后者与更严重的疾病过程有关。回顾性研究表明儿童坏死性肺炎与住院时间延长、入住ICU和手术干预有关，但与死亡率无关。坏死可贯穿胸膜，导致支气管胸膜瘘（BPF），与经培养证实的无BPF的肺炎球菌性肺炎相比，BPF与发热、LOS和机械通气时间有关。住院肺炎儿童出现气胸也与死亡率有关（OR，15；95% CI，2.9-76.6）。

新证据表明肺部超声与CXR相比对儿童肺炎诊断的灵敏度和特异性更高。经胸超声发现多灶性病变和支气管充液征与严重度有关。Lai等人发现，超声检查存在灌注受损的程度与坏死严重度和是否需要手术有关。

实验室标志物

全血计数

研究一致表明仅白细胞增多是肺炎病因学和严重度的较差预测因子；但是，Araya等人发现白细胞减少症（＜4000）与死亡率有关（OR，6.5；95% CI，2.7-15.6）。PIDS/IDSA指南建议，在证据质量不高时，只应在重度CAP情况下检查全血计数，以评价重大并发症比如溶血性尿毒症综合征（HUS）。

炎症标志物

C反应蛋白（CRP）是一种急性相反应物，与儿童细菌感染疾病严重度有关；但是，研究未显示CRP与CAP严重度之间存在重大关联。一项单中心横断面研究发现CRP升高与低氧血症、呼吸困难或心动过速无关。另一项关于住院CAP儿童的回顾性观察研究发现，入院CRP与LOS和发烧持续时间相关性最小（调整平均数比值分别为1.03和1.08）。在符合WHO肺炎定义的住院儿童中，CRP与WHO严重度标准无关（OR，1.01；95% CI，0.99-1.02）。Reed等人发现入院CRP与因LRTI住院的幼童死亡率无关。

降钙素原是降钙素的前体，在细菌感染和炎症状态下升高。一项多中心、前瞻性研究发现，降钙素原水平升高与入住ICU和需要引流的脓胸有关，数值＜0.25ng/mL与入住ICU风险降低有关。一项印度研究发现，经放射检查证实且符合WHO重度或极重度肺炎定义的儿童中，入院降钙素原升高与LOS延长和肺炎并发症有关。在一项对ED诊断为CAP的儿童的前瞻性研究中，Don等人发现降钙素原升高与住院有关，而一项关于住院儿童的横断面研究发现其与严重度标志包括心动过速、低氧血症和呼吸困难无关。基层护理研究发现，降钙素原与经放射检查证实为肺炎的儿童住院无关。这些相互矛盾的研究受到异质性人群、研究设置和各种结局的限制。

电解质

有些研究表明低钠血症可能与儿童CAP严重度有关，但是由于局限性，没有得出确定的结论。一项小规模、单中心的印度研究显示，低钠血症与LOS、并发症和死亡率有关，但是研究中的LOS和死亡率总体较高。近期，2项欧洲研究（一项为关于CAP住院儿童的回顾性研究，另一项为基于ED的前瞻性研究）发现，低钠血症与住院、LOS、炎症标志物以及发烧程度有关，但与呼吸频率、心动过速、毛细血管再灌注和退烧无关。

酸中毒

Araya等人发现HCO3-＜15与死亡率有关（OR，26.7；95% CI，13-54）；Wang等人发现代谢性酸中毒与肺炎住院儿童的死亡率独立相关（aOR，8.5；95% CI，2.82-25.6）。

菌血症

在发达国家，儿童肺炎出现菌血症是不常见的，门诊发生率＜1%，住院儿童发病率为2.5%，复杂肺炎中的发病率为13%。虽然PIDS/IDSA指南建议入院进行血培养，但从肺炎儿童的血培养中分离出的大多数微生物均对指南推荐的治疗方法（也就是青霉素）敏感，几乎不会改变管理方法。儿童肺炎出现的菌血症与低氧血症、LOS及积液和脓胸等并发症有关；然而，关于更严重结局的数据有限。

溶血性尿毒症综合征的问题

2011年，一项对儿童传染病医生的调查显示肺炎链球菌相关HUS案例（根据微血管病性溶血性贫血、肾损伤和血小板＜150,000/mL来诊断），与入住ICU、侵入性程序/机械通气和透析等严重结局有关。

分子诊断/基因组学

分子诊断工具有可能改进儿童CAP的严重度分类。研究显示成人肺炎球菌负载与肺炎严重度存在关联。在儿童中，血浆肺炎球菌负载与住院时间延长有关（aOR，3.53；95% CI，1.43-8.70），胸膜肺炎球菌负载与坏死恶化包括进展为BPF有关。尿抗原检测具有应用前景，Shen等人发现，基于呼吸困难、低氧血症、菌血症、LOS和入住ICU，条带反应出现阳性的时间和强度可能与肺炎球菌性CAP严重度相关。另外，利用16S核糖体核糖核酸进行痰微生物群分析，很可能由于细菌与儿童免疫反应之间的复杂相互作用而影响肺炎严重度。

未来研究方向

本系统综述重点介绍了有关儿童肺炎严重度影响因素的现有证据。现有证据表明低氧血症、AMS、年龄＜3-6个月、呼吸困难、多肺叶浸润、以及中度和大量胸腔积液是最能预测儿童肺炎严重度的因素。应用于需要进行即时护理决定背景下的儿童肺炎严重度评分系统的建立和确认，有可能改进风险分层。

未来新技术和分子诊断学在肺炎严重度评估中的作用可能越来越重要。定量肺炎球菌负载和肺炎球菌尿抗原检测在儿童肺炎严重度评估中具有应用前景，但是肺炎球菌性肺炎仅代表CAP的一个成因。基因表达图谱和其他组学方法将为CAP病因学和严重度提供新视角。在非肺炎球菌案例中，定量尿代谢物可用于评估死亡风险，但仍需进一步研究。由于快速病毒检测和聚合酶链反应的应用越来越广泛，发现病毒共感染与儿童CAP严重度存在关联，在风险分层中可能起到一定作用。通过肺部超声评估灌注受损情况在预测肺炎并发症（坏死）上具有应用价值，在未来严重度评估中可能发挥更大作用。在门诊、ED和住院患者中建立经过确认的肺炎严重度评分系统，结合新技术，将改进风险分层和资源配置。