HDL与糖尿病——EASD2014新视点
作者：南京医科大学第一附属医院 周红文
高密度脂蛋白（HDL）是公认的心血管保护因素，大量研究证实HDL水平降低与发生糖尿病、肥胖及代谢综合征相关。在2014 年欧洲糖尿病研究学会年会（EASD2014）上，来自澳大利亚新南威尔士大学的赖伊（Kerry-Anne Rye）教授就“HDL与胰岛素分泌之间的交叉（cross-talk）”作了精彩演讲。另外，瑞士苏黎世大学的兰德梅塞（Ulf Landmesser）教授阐述了糖尿病背景下的HDL功能障碍以及HDL对血管的保护作用。以下内容来自两位教授在大会上的精彩报告。
HDL促进胰岛素分泌及其机制
HDL根据其载脂蛋白（apo）不同可以分为两种，即apoA-Ⅰ HDL 和apoA-Ⅱ HDL；根据颗粒大小不同由大到小分为HDL2b、HDL2a、HDL3a、HDL3b及HDL3c；根据形状（脂质含量）不同分为新生的盘状HDL及成熟的球状HDL（图）。
Rye教授首先介绍了2009年发表在《循环》（Circulation）杂志上的一项关于HDL与血糖代谢关系的临床试验。该研究显示，受试者接受重组HDL（rHDL）注射后，与安慰剂组相比血糖水平下降，胰岛素分泌增加并且稳态模型胰岛β细胞功能（HOMA-β）得到改善。另外，目前升高HDL水平的治疗方法在对抗动脉粥样硬化方面受到极大关注，胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂是近年来升高HDL水平最有效的药物。
Rye教授由此提出一个关键问题：使用CETP抑制剂后HDL-C水平的升高能否改善2型糖尿病患者的血糖控制水平？他们分析了ILLUMINATE研究数据后发现，在随访1、3、6、12个月的评估中，2型糖尿病患者使用CETP抑制剂torcetrapib后，HDL-C水平升高、血糖水平和糖化血红蛋白（HbA1c）水平下降均有统计学意义，同时高胰岛素血症获得改善、稳态模型胰岛素抵抗（HOMA-IR）较对照组下降，提示胰岛素抵抗程度减轻。
为揭示上述现象背后的机制，Rye教授领导的研究小组对此进行深入研究。已知apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ是HDL中主要的两种载脂蛋白。研究组对小鼠胰岛素瘤细胞Min6以及小鼠体外分离胰岛进行研究，结果发现在基础状态以及糖刺激状态下，给予生理浓度量的apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ均能刺激胰岛素分泌，并且呈现出时间梯度及浓度梯度依赖性。有意思的是，胰岛β细胞长期暴露于含有apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ的环境后，胰岛素mRNA水平增加，但没有观察到β细胞凋亡增加，提示这种促进胰岛素分泌的作用可能长期维持，不会导致胰岛素贮存库中胰岛素耗竭。
进一步研究发现，由乏脂载脂蛋白A-Ⅰ（lipid-poor apoA-Ⅰ）介导的胰岛素分泌增加主要依赖于ATP结合盒式转运体A1（ABCA1）和清道夫受体B1（SR-B1）的作用；而盘状rHDL促进胰岛素分泌作用与ATP结合盒式转运体G1（ABCG1）有关。既往研究已证实，ABCA1负责将β细胞膜上的胆固醇向乏脂或无脂载脂蛋白A-Ⅰ（lipid free apoA-Ⅰ）转运，能够维持小鼠的胰岛素分泌以及葡萄糖耐量。与ABCA1不同，ABCG1负责胆固醇向富含脂质的apo流出，而不是流向无脂apo。既往在大鼠胰岛素瘤细胞系Ins-1E中发现apoA-Ⅰ可通过清除细胞内过多的胆固醇而增加胰岛素分泌。然而，Rye教授研究组的研究发现，盘状（A-Ⅰ）rHDL与盘状（A-Ⅱ）rHDL在刺激胰岛素分泌的同时，不能作为胆固醇转运的有效受体，即apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ作用后β细胞内包括酯化与非酯化在内的胆固醇水平没有明显差异。他们由此提出假设：apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ促进胰岛素分泌的作用，可能涉及细胞内信号通路的改变。
在最近发表的研究中，他们通过严密设计，证实了apoA-Ⅰ增加β细胞胰岛素分泌是通过G蛋白-环腺苷酸-蛋白激酶A（cAMP-PKA） -FoxO1信号通路作用的，apoA-Ⅰ还能增加β细胞存活相关基因Pdx1的表达，从而增加胰岛素基因表达、增加胰岛素生成。
重视糖尿病患者伴有的HDL功能障碍
即便是在低密度脂蛋白（LDL）水平低的情况下，HDL水平下降仍然伴随心血管病发生风险升高。然而在升高HDL水平治疗方法倍受关注的同时，HDL在体内发挥的生物学作用也被发现存在个体差异性。Landmesser教授主要从事心血管病研究，近来他把目光投向了糖尿病这一心血管病的等危症。此次他的报告主要围绕HDL对血管的保护作用展开。
Landmesser教授介绍，既往研究表明，HDL对血管内皮发挥保护作用主要通过以下环节实现：①刺激内皮细胞产生一氧化氮保护内皮功能；②促进内皮调节的血管收缩、舒张运动；③发挥抗氧化作用；④促进内皮前体细胞介导的内皮修复。Landmesser教授领衔的研究小组发现，与正常健康人群相比，从2型糖尿病或代谢综合征患者体内分离获得的HDL对血管内皮的保护作用下降，即意味着这些人群的HDL发生了功能障碍。具体功能障碍主要表现为HDL与血管内皮结合能力下降、HDL拮抗氧化LDL（ox-LDL）损伤血管舒张功能的能力下降，以及前述四方面保护作用减弱甚至消失，其中最重要的环节是2型糖尿病患者的HDL失去了直接刺激内皮细胞、产生一氧化氮的能力。
结合目前药物升高HDL水平的效果存在异质性，研究者由此得出结论：药物升高HDL水平时需要评估能否恢复HDL对血管的保护功能。另外需要注意的是，在Landmesser教授的研究中，纳入的2型糖尿病患者同时接受他汀类药物治疗，这意味着他汀类药物不足以改善2型糖尿病患者的HDL功能障碍。这与安塞尔（Ansell）等的研究结果一致，即他汀类药物虽然能够减轻冠心病患者功能异常HDL的促炎症作用，但不能使HDL的功能恢复到与健康人体内相当的抗炎状态。在动物实验中观察到靶向升高HDL胆固醇水平并不能减少动脉粥样硬化的发生， Landmesser教授认为，虽然低水平HDL确实与心血管风险升高相关，但通过单纯升高HDL胆固醇水平似乎并不能发挥HDL对血管的保护作用，需要更多的临床试验来证实哪种升高HDL的治疗方案能够使HDL发挥血管保护作用。
作者评述：
Rye教授研究组的工作为我们理解升高apoA-Ⅰ和HDL水平能够改善2型糖尿病及代谢综合征患者血糖控制水平提供了机制层面的新证据。但是，一些非常有意义的问题仍值得我们进一步探讨，例如apoA-I可介导许多细胞的胆固醇外流，为何在β细胞却是通过信号通路发挥作用而并不是介导胆固醇外流？关于apoA-I通过G蛋白-cAMP-PKA-FoxO1信号通路发挥促进胰岛素分泌的作用，其受体是哪个？此外，apoA-Ⅱ与apoA-Ⅰ共享受体还是有单独的受体？
2型糖尿病患者的确存在HDL功能障碍，升高HDL水平并改善其功能异常的治疗方案是未来的研究方向。
高密度脂蛋白（HDL）是公认的心血管保护因素，大量研究证实HDL水平降低与发生糖尿病、肥胖及代谢综合征相关。在2014 年欧洲糖尿病研究学会年会（EASD2014）上，来自澳大利亚新南威尔士大学的赖伊（Kerry-Anne Rye）教授就“HDL与胰岛素分泌之间的交叉（cross-talk）”作了精彩演讲。另外，瑞士苏黎世大学的兰德梅塞（Ulf Landmesser）教授阐述了糖尿病背景下的HDL功能障碍以及HDL对血管的保护作用。以下内容来自两位教授在大会上的精彩报告。
HDL促进胰岛素分泌及其机制
HDL根据其载脂蛋白（apo）不同可以分为两种，即apoA-Ⅰ HDL 和apoA-Ⅱ HDL；根据颗粒大小不同由大到小分为HDL2b、HDL2a、HDL3a、HDL3b及HDL3c；根据形状（脂质含量）不同分为新生的盘状HDL及成熟的球状HDL（图）。
Rye教授首先介绍了2009年发表在《循环》（Circulation）杂志上的一项关于HDL与血糖代谢关系的临床试验。该研究显示，受试者接受重组HDL（rHDL）注射后，与安慰剂组相比血糖水平下降，胰岛素分泌增加并且稳态模型胰岛β细胞功能（HOMA-β）得到改善。另外，目前升高HDL水平的治疗方法在对抗动脉粥样硬化方面受到极大关注，胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂是近年来升高HDL水平最有效的药物。
Rye教授由此提出一个关键问题：使用CETP抑制剂后HDL-C水平的升高能否改善2型糖尿病患者的血糖控制水平？他们分析了ILLUMINATE研究数据后发现，在随访1、3、6、12个月的评估中，2型糖尿病患者使用CETP抑制剂torcetrapib后，HDL-C水平升高、血糖水平和糖化血红蛋白（HbA1c）水平下降均有统计学意义，同时高胰岛素血症获得改善、稳态模型胰岛素抵抗（HOMA-IR）较对照组下降，提示胰岛素抵抗程度减轻。
为揭示上述现象背后的机制，Rye教授领导的研究小组对此进行深入研究。已知apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ是HDL中主要的两种载脂蛋白。研究组对小鼠胰岛素瘤细胞Min6以及小鼠体外分离胰岛进行研究，结果发现在基础状态以及糖刺激状态下，给予生理浓度量的apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ均能刺激胰岛素分泌，并且呈现出时间梯度及浓度梯度依赖性。有意思的是，胰岛β细胞长期暴露于含有apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ的环境后，胰岛素mRNA水平增加，但没有观察到β细胞凋亡增加，提示这种促进胰岛素分泌的作用可能长期维持，不会导致胰岛素贮存库中胰岛素耗竭。
进一步研究发现，由乏脂载脂蛋白A-Ⅰ（lipid-poor apoA-Ⅰ）介导的胰岛素分泌增加主要依赖于ATP结合盒式转运体A1（ABCA1）和清道夫受体B1（SR-B1）的作用；而盘状rHDL促进胰岛素分泌作用与ATP结合盒式转运体G1（ABCG1）有关。既往研究已证实，ABCA1负责将β细胞膜上的胆固醇向乏脂或无脂载脂蛋白A-Ⅰ（lipid free apoA-Ⅰ）转运，能够维持小鼠的胰岛素分泌以及葡萄糖耐量。与ABCA1不同，ABCG1负责胆固醇向富含脂质的apo流出，而不是流向无脂apo。既往在大鼠胰岛素瘤细胞系Ins-1E中发现apoA-Ⅰ可通过清除细胞内过多的胆固醇而增加胰岛素分泌。然而，Rye教授研究组的研究发现，盘状（A-Ⅰ）rHDL与盘状（A-Ⅱ）rHDL在刺激胰岛素分泌的同时，不能作为胆固醇转运的有效受体，即apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ作用后β细胞内包括酯化与非酯化在内的胆固醇水平没有明显差异。他们由此提出假设：apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ促进胰岛素分泌的作用，可能涉及细胞内信号通路的改变。
在最近发表的研究中，他们通过严密设计，证实了apoA-Ⅰ增加β细胞胰岛素分泌是通过G蛋白-环腺苷酸-蛋白激酶A（cAMP-PKA） -FoxO1信号通路作用的，apoA-Ⅰ还能增加β细胞存活相关基因Pdx1的表达，从而增加胰岛素基因表达、增加胰岛素生成。
重视糖尿病患者伴有的HDL功能障碍
即便是在低密度脂蛋白（LDL）水平低的情况下，HDL水平下降仍然伴随心血管病发生风险升高。然而在升高HDL水平治疗方法倍受关注的同时，HDL在体内发挥的生物学作用也被发现存在个体差异性。Landmesser教授主要从事心血管病研究，近来他把目光投向了糖尿病这一心血管病的等危症。此次他的报告主要围绕HDL对血管的保护作用展开。
Landmesser教授介绍，既往研究表明，HDL对血管内皮发挥保护作用主要通过以下环节实现：①刺激内皮细胞产生一氧化氮保护内皮功能；②促进内皮调节的血管收缩、舒张运动；③发挥抗氧化作用；④促进内皮前体细胞介导的内皮修复。Landmesser教授领衔的研究小组发现，与正常健康人群相比，从2型糖尿病或代谢综合征患者体内分离获得的HDL对血管内皮的保护作用下降，即意味着这些人群的HDL发生了功能障碍。具体功能障碍主要表现为HDL与血管内皮结合能力下降、HDL拮抗氧化LDL（ox-LDL）损伤血管舒张功能的能力下降，以及前述四方面保护作用减弱甚至消失，其中最重要的环节是2型糖尿病患者的HDL失去了直接刺激内皮细胞、产生一氧化氮的能力。
结合目前药物升高HDL水平的效果存在异质性，研究者由此得出结论：药物升高HDL水平时需要评估能否恢复HDL对血管的保护功能。另外需要注意的是，在Landmesser教授的研究中，纳入的2型糖尿病患者同时接受他汀类药物治疗，这意味着他汀类药物不足以改善2型糖尿病患者的HDL功能障碍。这与安塞尔（Ansell）等的研究结果一致，即他汀类药物虽然能够减轻冠心病患者功能异常HDL的促炎症作用，但不能使HDL的功能恢复到与健康人体内相当的抗炎状态。在动物实验中观察到靶向升高HDL胆固醇水平并不能减少动脉粥样硬化的发生， Landmesser教授认为，虽然低水平HDL确实与心血管风险升高相关，但通过单纯升高HDL胆固醇水平似乎并不能发挥HDL对血管的保护作用，需要更多的临床试验来证实哪种升高HDL的治疗方案能够使HDL发挥血管保护作用。
作者评述：
Rye教授研究组的工作为我们理解升高apoA-Ⅰ和HDL水平能够改善2型糖尿病及代谢综合征患者血糖控制水平提供了机制层面的新证据。但是，一些非常有意义的问题仍值得我们进一步探讨，例如apoA-I可介导许多细胞的胆固醇外流，为何在β细胞却是通过信号通路发挥作用而并不是介导胆固醇外流？关于apoA-I通过G蛋白-cAMP-PKA-FoxO1信号通路发挥促进胰岛素分泌的作用，其受体是哪个？此外，apoA-Ⅱ与apoA-Ⅰ共享受体还是有单独的受体？
2型糖尿病患者的确存在HDL功能障碍，升高HDL水平并改善其功能异常的治疗方案是未来的研究方向。
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