遗传性多发性内分泌瘤基因检测
一、背景介绍
多发性内分泌瘤是指两个或两个以上的内分泌瘤出现肿瘤或增生，并出现多种内分泌功能障碍，引起相应激素过剩的临床症候群；多发性内分泌瘤有明显的家族遗传性，且为外显率较高的常染色体显性遗传病。虽然多发性内分泌瘤的家族倾向显著，但是相同致病突变在不同成员中表型差异很大。
多发性内分泌瘤主要包括三类：I型多发性内分泌瘤（MEN 1，Werner综合征）和II型多发性内分泌瘤（MEN 2，Sipple综合征，可分为MEN 2A、MEN 2B、FMTC三型）；另有发病频率相对较低的IV型多发性内分泌瘤。
据统计，MEN1型多发性内分泌瘤的患病率为1/10000~1/100000，平均约为1/30000，但是多数MEN1型患者就诊时只涉及单一内分泌器官病变，因此发病率可能被低估。MEN2型的患病率约为1/35000，男女比例约为1:1，国内多位散发报道。
多发性内分泌瘤综合诊疗指南中指出：MEN 诊断的关键之一在于临床医生要对本病高度警惕，发现某一内分泌腺肿瘤时，应考虑MEN的可能性，并进行筛查。因此基因诊断是遗传性多发性内分泌瘤鉴定的重要措施。
二、检测相关基因介绍
MEN1、RET和CDKN1B是遗传性多发性内分泌瘤的主要控制基因，分别与I型、II型和IV型多发性内分泌瘤相关。导致该疾病发生的突变位点很多，需要对这三个基因进行全外显子测序。
1、MEN1基因
MEN 1与位于染色体11q13的MEN 1基因突变有关，突变类型多种多样，绝大多数都会造成其编码的蛋白质menin的缺失或截断，从而导致转录异常、多种内分泌肿瘤的发生，称为Werner综合征，可累及20个以上内分泌和非内分泌器官。其特征是主要累及甲状旁腺、内分泌胰腺、垂体前叶，肾上腺皮质、胸腺等内分泌组织的多灶性内分泌肿瘤，其中肾上腺皮质疾病占20%～40%，常为双侧增生性、无功能病变。
2、RET基因
MEN 2与位于染色体10q11.2上的RET原癌基因突变有关，RET于1993年被鉴定为MEN-2易感基因，基因携带者外显率几乎100%，家系RET突变分析可在临床症状出现前甚至产前检出致病基因携带者，超早期诊断MEN-2。在国外RET基因检测已成为诊断MEN-2的金标准，而被推荐用于所有伴MTC或PHEO的患者，而不必考虑其年龄、是否并发其他内分泌肿瘤、是否有家族史。
美国临床肿瘤学会（ASCO）也推荐基因诊断作为MEN-2的标准检测指标。RET突变导致包括参与神经嵴在内的组织发育的生长和分化信号异常，诱导细胞过度增生和肿瘤发生，称为Sipple综合征。几乎100%的MEN 2A均因RET突变引起， 尚未发现其他基因突变致病者；基因突变多发生于第10外显子上的609、611、618、620和第11外显子的634编码子，其中后者突变最常见，约占MEN 2A的85%～87%。
MEN 2B是在MEN 2A基础上伴有粘膜或粘膜下多发性神经瘤，少数还伴有类马凡综合征、肠道神经节母细胞瘤、 角膜神经粗大、 骨骼发育异常及发育延缓等。95%的MEN 2B有RET基因第16号外显子上的918编码子突变。RET原癌基因一般仅在甲状腺C细胞、嗜铬细胞和甲状旁腺细胞中表达,故该基因突变一般仅引起上述细胞转化而发生肿瘤，受累内分泌腺体可同时或先后发病。
3、CDKN1B基因
CDKN1B位于染色体12p13.1-p12该基因的突变能够导致MEN 4，MEN 4的表型与MEN 1类似，这类患者分布频率相对较低。
三、检测方法
基于一代测序的基因突变检测法
四、适用人群
1、多发性内分泌瘤患者；
2、多发性内分泌瘤患者血缘亲属；
3、部分单一内分泌器官病变的患者可能也属于多发性内分泌瘤，也可以考虑进行基因检测。
五、临床意义
备注：以上检测基因MEN1和RET为遗传性多发性内分泌瘤的最重要的两种基因，CDKN1B突变的发生频率较低，此外不排除其他频率较少的多发性内分泌瘤基因存在突变的可能，低频或罕见基因突变不在检测范围内。
