不明原因发热诊疗体会

作者：李太生

发热是最常见的一种临床表现，它不是一种疾病，是各种疾病的一个临床表征。及时发现发热的原因并给予正确的处理对内科医生来说非常重要，但也非常困难。即使在欧美等医学发达国家，仍有25% 左右的发热患者经过住院检查始终难以明确病因。

因此，发热是一组疑难病症，是内科医生一直面临的一个巨大挑战。笔者根据自己从医 30 年对发热患者诊治的临床经验，结合我院感染内科多年来对所收治的此类患者的特点，试图总结一下诊治不明原因发热 (fever of unknown origin，FUO) 的一点浅薄体会，供国内同行们参考指正。

一、FUO 的定义和原因

临床上引起发热的原因有上百种，无论是何种原因引起的发热，若在一定时间内经常规检查仍未明确病因者，一般称为 FUO 或原因未明热，习惯上又称为“发热待诊”。FUO 的经典定义是 1961 年由 Petersdorf 和 Beeson 提出：持续或间断性发热≥3 周，体温≥38.3℃，经门诊就诊 2 次以上或住院检查 1 周仍未确诊者。

一般人群中 FUO 的病因主要包括感染性疾病、肿瘤性疾病、结缔组织病（自身免疫病）、其他疾病及病因未明者。北京协和医院感染科 2013 年对过去 26 年间收治的 997 例 FUO 病例的病因总结发现：感染性疾病占 48. 0%，结缔组织病占 16. 9%，恶性肿瘤占 7. 1%，有 20. 1% 的患者未能明确诊断。结核病居感染性疾病的第一位（占 45. 4%，且多为肺外结核），而淋巴瘤则是引起发热的恶性肿瘤性疾病的最常见原因。

近年来随着器官移植、免疫抑制治疗及 HIV 感染病例的增多，FUO 的病例也随之有所增多，有学者在经典 FUO 的基础上相应增加了医院内感染 FUO、免疫缺陷者 FUO 及 HIV 感染者 FUO 的分类：

(1) 医院内感染 FUO：定义为住院≥48 h 后持续发热≥3d，体温≥38.3℃，而入院时不发热或不处在感染潜伏期。其常见病因为各种医院内感染（如耐药菌感染、导管相关性感染、难辨梭菌肠炎）、手术后感染并发症、药物热等。

(2) 免疫缺陷者 FUO：主要见于中性粒细胞缺乏者，发热≥3d，体温≥38.3℃，而血培养 48 h 后仍为阴性结果。其常见的病因为感染性，病原体主要有细菌、真菌及疱疹病毒等。

(3) HIV 感染者 FUO：见于 HIV 阳性者，发热 >4 d，体温≥38℃，或住院中发热 >3 d。其常见病因为感染，病原体主要有巨细胞病毒、鸟型分枝杆菌、卡氏肺孢子菌、沙门菌、结核分枝杆菌、弓形虫、新型隐球菌等。

二、FUO 的诊断思路

由于 FUO 病因复杂，在诊断上并无统一的金标准。对于每一个具体的病例均需要通过详尽的病史询问（包括传染病的流行病学资料）和细致的体格检查，以有利于获得正确的临床判断和采取病因相关的各种检查方法。

1．病史询问：仔细询问发热的急缓形式、诱发因素、热型特点与持续时间及有无单一或多个系统的伴随症状如头痛、咳嗽、腹泻、腹痛、尿痛、关节痛、贫血及消瘦等；

了解既往宿主因素与基础疾病：包括吸烟史、饮酒史、创伤史、使用抗菌药物或肾上腺皮质激素或化疗药物治疗史、糖尿病、静脉药瘾者、HIV 感染、脏器基础疾病或恶性疾病患病史、妇女月经状况等；

流行病学史的询问：在许多感染性疾病尤其传染病患者中，有的可能是直接来自或近期到过相关疾病的疫源地：另外还应了解有无不洁饮食史、昆虫叮咬史、与患病动物接触史、与传染病患者接触史及生活习俗等。

2．体格检查：无论是急性发热还是长期 FUO 患者，均应早、定期全面体格检查，包括常规的视诊、触诊、叩诊、听诊及神经系统检查。一些体征的发现和检出如黄疸、皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大、心脏杂音等，有助于对发热病因的分析和做进一步的鉴别诊断。

很重要的一点是．由于疾病的发展有其自身的时间规律，有些症状、体征是逐步显现出来的，所以体格检查一定要反复进行，要注意各种体征的变化，如有无出现新的淋巴结、心脏杂音的改变或出现肝脾肿大等。

3．实验室检验：除临床常规的检验外，可依据病情特征选择与病因相关的检查方法，主要包括：感染性疾病的病原学检测，是确诊感染性疾病必不可少的重要依据。

除日常广泛应用的传统检测技术外，近几年开展的血清降钙素原 (PCT) 浓度检测有助于细菌性感染的判断，巨细胞病毒(CMV) PP65 抗原血症检测有助于 CMV 现症感染的诊断，G 试验（1-3-β-D 葡聚糖）有助于真菌感染的判断，蛋白印迹法莱姆病抗体检测有助于莱姆病的诊断，结核感染特异性的淋巴细胞培养 +γ干扰素测定有助于活动性结核感染的诊断与鉴别；

自身抗体检测：有助于自身免疫病的诊断与鉴别；肿瘤标记物检测：如癌胚抗原 (CEA) 的增高见于消化道肿瘤，甲胎蛋白 (AFP) 的持续升高见于原发性肝癌，前列腺特异性抗原 (PSA) 的显著升高见于男性前列腺癌。

4．影像学检查：主要包括 X 线检查、CT、MRI、PET、核医学显影技术及超声检查等。尤其对发热性疾病中累及脏器或皮下软组织的炎性病变（包括脓肿）和占位性病变（包括实体瘤）的定位诊断乃至病因诊断有重要参考价值。血管造影对动脉炎的定位诊断及其病变范围有一定参考价值。

5．纤维内镜检查：已广泛用于对消化道、气管支气管、泌尿道、关节腔、腹腔及女性子宫腔等体腔内部位的检查窥视，通过内镜可以对相应部位的疑似病变取活组织检查或经刷拭做体腔液的微生物检验／细胞学检查。

6．体腔液或骨髓穿刺：尤其有助于感染性病因与肿瘤性疾病的诊断与鉴别。体腔液包括胸水、腹水、心包积液、脑脊液及关节腔积液等，疑诊为脑膜炎或脑炎者有腰椎穿刺的适应证。

7．活组织检查：如淋巴结或人体内其他病变部位的活组织检查，有助于在诊断疑难的发热病例中主要进行感染性疾病、肿瘤性疾病、结缔组织病的诊断与鉴别，有 30% 左右的 FUO 患者是通过活组织检查确定的。需要强调的是，活组织检查如淋巴结活检经常需要反复进行，笔者曾诊治的 1 例患者经过 9 次淋巴结活检才最后确诊为淋巴瘤。

8．剖腹探查术：适合于经上述检查仍长期发热原因未明而又有腹腔淋巴结肿大或脾肿大者；合并有显著脾肿大与脾功能亢进或脾内多发性占位性病变者则同时有脾切除和进行肝组织活检的适应证。

9．诊断性治疗：在致病菌不明的感染性疾病或长期发热原因不明的部分病例中，在权衡利弊的前提下，诊断性（亦称经验性）治疗有可能改善病情，而依据治疗反应可有助于进行初步的、与发热病因相关的临床判断，乃至有可能获得倾向性的临床诊断。诊断性治疗的适应证范围有赖于对临床疾病及其病情的判断，如对重症感染性病例的抗感染药物治疗、对结核病临床诊断或疑似病例的抗结核治疗。

FUO 的诊断流程见图 1。临床医生在诊治 FUO 患者时并不需刻板按照该流程进行鉴别诊断。其中，详细病史询问及仔细体格检查是所有 FUO 病例进行鉴别诊断的基础。经过病史线索、体格检查的阳性发现，通常临床医生可以得出倾向性的诊断思路，立即进行相应的化验检查即可明确诊断，开始病因治疗，而无需进行冗长、繁琐的反复化验及检查。

三、FUO 的诊治体会（“协和经验”）

由于 FUO 病例诊治对临床医生具有很大挑战，国内外均无相应的指南可以参考，同时患者的处理又是非常个体化的。依据我院多年诊治疑难 FUO 病例的经验，认为以下几点处理原则非常重要。

1．重视病史及体格检查：尽管医学诊断手段日新月异，但不能替代临床医生的基本功，详细的病史询问和体格检查对于 FUO 病例的诊治尤其重要。病史中对抗菌药物的反应、牛羊接触史或是体格检查中的心脏杂音等任何微小的信息都可能为病因的迅速查找提供重要的依据。病史询问及体格检查不仅在患者新入院时需要认真完成，在鉴别诊断过程中需要重复进行。

2．注重病原学检查的重要性：每一例 FUO 的鉴别，都需要仔细寻找可能的感染性病因，而基本的血培养、尿培养及体液培养、涂片及病原学检查非常重要，尤其是在经验性抗生素使用之前。对于临床不能除外结核感染的病例，病原学检查还应包括结核相关的检查。

3．重视病理检查：许多慢性疾病临床表现缺乏特异性，病理检查对于疾病诊断非常重要。如颞动脉炎，可以自身抗体检测阴性，确诊需要做颞动脉活检的病理证据。部分淋巴瘤的确诊需要重复淋巴结活检，个别病例甚至需要剖腹探查、脾脏切除等。

4．警惕药物诱发的发热：在其他病因引起的发热中，药物热不少见。在 FUO 病例使用抗生素无效，临床未发现明确感染病灶，同时患者生命体征平稳的情况下，停用所有抗生素及其他不必要药物，以除外药物因素诱发发热的可能。

5．病因的明确需要一定的时间，在病因未明确之前的患者处理同样重要：在进行各种检查明确病因的同时，需要关注患者的整体状态，补液支持治疗、退热对症治疗、脏器功能的维护非常重要。

6．老年患者的有创检查需要非常慎重：任何用于明确病因为目的的有创检查手段实施前必须充分权衡利弊，考虑老年患者的耐受性及可能的风险，保证老年患者的生活质量比病因诊断有时更加重要。

7．在病因未明之前，慎用糖皮质激素：对 FUO 病例常规使用抗菌药物、抗病毒药或类固醇激素的后果非常危险，可能经过这样处理后患者的症状得到暂时缓解，但许多 FUO 病例因此感染加重、贻误诊治。