早产的预测及预防措施的评价

早产是产科十分常见的并发症之一。目前早产发生率各国报道不一，大约为 5%~11% ， 20 世纪后期美国组织进行了许多大样本多中心早产预防的研究，但美国早产发生率仍一直居高不下，目前为12.7% 。加拿大、澳大利亚早产发生率分别为 7.6% ，8.2% ，中国早产发生率为 6%～7%。当然各国早产诊断标准的不一致（如美国标准是妊娠 24~37 周分娩为早产）也影响各国早产发生率的统计。助孕技术导致多胎妊娠增加以及有高危因素的妊娠妇女增加、医疗干预增多等是多数研究公认的近十几年来早产率上升的主要原因。早产儿死亡率与分娩妊娠周密切相关，并且，存活的早产儿不良结局也增加，包括脑瘫，进行性发育落后，慢性肺部疾病，视觉及听觉缺陷。 2008 年挪威的研究显示，早产儿儿童时期死亡率也增加，成年后生殖能力受影响，而且早产的女婴其以后早产的发生率也将增加。早产包括：自发性早产，未足月胎膜早破早产和医疗性早产，其中，自发性早产在早产发生中占的比例最高，而且再次妊娠后早产几率明显增加。 2003 年美国新英格兰杂志发表一项前瞻性随机对照研究，具有自发早产史、单胎者，于妊娠 16~20 周开始应用 17 - α羟基己酸孕酮（ 17 - Hydroxyprogestrone Caproate ， 17 - αOHP ），可显著降低既往有早产史单胎妊娠妇女的早产发生率。此项研究为高危人群的早产预防奠定了基础，也推动国外学者围绕这一领域进行较多关于 17 - αOHP在早产预防方面的探讨，中国国内尚未见此方面研究报道。另外，早产预测方法有许多种，对具有早产高危因素的人群进行及时、准确的预测不仅为及早采取早产预防干预措施提供依据，而且也可避免临床上过度干预。目前基于循证医学的证据分析有明确临床价值的早产预测方法只有阴道分泌物胎儿纤连蛋白（ fetal fibronectin ， fFN ）检测和超声宫颈长度（ Cervical length by Ultrasonography ）的测量。

早产的预测

一、阴道分泌物

fFN 检测对早产的预测价值fFN 是由蜕膜分泌对绒毛和蜕膜起到连接和黏附作用的糖蛋白。研究发现妊娠 20 周前由于胎膜和蜕膜连接尚不紧密，阴道后穹隆分泌物中可检测到纤连蛋白。妊娠 24~35 周后，正常妊娠情况下阴道后穹隆分泌物中应仅检测到微量 fFN （ <50 ng/mL) 。在中期妊娠的晚期和晚期妊娠的早期阴道后穹隆分泌物中 fFN 阳性是由于绒毛膜和蜕膜分离，从而使fFN 漏入到阴道后穹隆分泌物中。美国 Lockwood 等最早在 20 世纪 90 年代初期开始应用该检测用于早产预测研究，并发现其阳性对先兆早产者早产发生有极高阴性预测价值。最近，由于 fFN 检验方法的提高使该检查可在床旁进行，从而成为一项更实用的临床检查方法。对于有先兆早产症状而胎膜完整者，FFN 阳性提示早产风险增加，但 1 周内分娩率只有6%～29% ，检测 fFN 预测早产的价值在于其具有极高的阴性预测值，即 fFN 阴性者 1 周内不分娩的阴性预测值在 97% 以上。由北京大学第一医院联合北京 4 家医院研究的结果也证实， fFN 具有较高阴性预测价值。所以对具有早产高危因素或出现先兆早产症状者，应进行阴道分泌物 fFN 测定。临床上一方面应对 fFN 阳性者积极干预，如宫缩抑制剂等的应用和转诊到有 NICU 的三级医院；另一方面对于 fFN阴性者可减少过渡干预和减少妊娠妇女的精神压力。 fFN 检测显著减少了先兆早产者的住院时间，入院率和宫缩抑制剂应用，从而减少了医疗费用。 2007年 Singer 等评价了 fFN 对双胎妊娠早产预测价值，提示 fFN 在双胎妊娠中阴性预测价值也较高，可以用于双胎妊娠早产的预测。由于 fFN 预测早产的特异性低，对无临床症状的早产低危妊娠妇女不主张常规应用。

二、超声宫颈长度的测量

正常情况下，在妊娠 30~32 周前随着妊娠周数的增加宫颈长度无明显的变化，不同种族、不同样本量和不同测量方法测得的结果不尽相同。妊娠期正常的宫颈长度应超过 30 mm 。对于早产的预测主要应用宫颈长度这个单一参数。关于宫颈内口“漏斗形成”早期研究发现，对筛查早产高危妊娠妇女也有一定价值。正常妊娠期无宫缩时宫颈内口是关闭的，超早产的预测及预防措施的评价声检测到“漏斗”出现，则提示早产危险性增加。但“漏斗”出现也预示宫颈缩短，宫颈缩短联合漏斗并不增加早产预测价值。因此，单一宫颈长度缩短也代替了漏斗这一参数。具有早产史、晚期流产史、或早产胎膜早破史以及宫颈手术史或子宫畸形者均为早产高危人群。在这些早产高危者中，宫颈缩短与早产密切相关。研究显示，这些高危者中在妊娠 20 周宫颈长度≤25 mm高达 20% 以上，其中 95％以上在 34 周前早产，占所有 34 周前早产者的 70% 以上。循证医学研究结论是对高危人群进行超声筛查具有显著意义，应对这类妊娠妇女进行常规的动态宫颈长度的测量。对无症状、早产低危人群超声测量宫颈长度预测早产的敏感性较低，是否该人群常规在妊娠中期检测宫颈长度预测早产还有争议，但美国放射学会建议对所有妊娠妇女在妊娠中期常规超声检查时进行宫颈的检测，以发现无症状的早产高危妊娠妇女。超声测量宫颈长度另一重要作用是，预测有先兆早产宫缩的妊娠妇女是否发生早产，从而决定进一步的处理，以减少不必要的干预。多数研究者采用 30 mm 为界值，宫颈长度≥30 mm ，经过保胎治疗基本不会发生早产。在保胎治疗前，如果宫颈长度 <30 mm ，尽管进行了积极的保胎治疗，仍有约 50% 的妊娠妇女会发生早产。

宫颈机能不全 (cervical insufficiency) 是发生反复晚期流产、早产的主要原因。超声检查宫颈有助于发现宫颈机能不全，并可对行宫颈环扎术后的妊娠妇女进行手术后疗效观察和监测。宫颈机能不全具有随着妊娠周数增加，宫颈逐渐变化的过程，并且宫颈的变化程度也不相同。目前普遍采用的诊断标准为在妊娠 14～20 周时宫颈长度≤25 mm ，即可做出诊断。对于有多次晚期流产史或早产史的高危者，建议开始筛查的时间为妊娠 14 周，一些病情严重的妊娠妇女可以在 14～19 周做出诊断，另一些妊娠妇女则可在妊娠 20～24 周做出诊断。动态超声监测的间隔时间为 1~3 周。

三、阴道分泌物

fFN 测定联合超声宫颈长度测量对早产预测的意义国外研究发现，宫颈长度缩短与 fFN 阳性有很好的一致性。关于二者联合应用是否提高对先兆早产者发生早产的预测价值尚无肯定结论。北京大学第一医院研究发现在应用宫颈长度预测早产的基础上应用 fFN 检测显著提高早产的阳性预测值。但也有不一致的研究结果。近期中国多中心的研究结果提示二者联合应用，对早产预测的特异性及阳性预测值显著提高。

早产的预防措施

尽管早产发病机制尚不十分确切，但近年许多研究已表明：生殖道感染与早产发生密切相关，而且早产发生越早，感染所致的可能性越大。通过近半个世纪研究，目前对感染和早产的关系有了深入的探讨，并积累了一些临床处理的循证医学证据。另外，近几年一些随机对照研究也显示，在早产高危人群中妊娠期应用 17 - αOHP 或采用宫颈环扎术也可以减少早产的发生。

一、 17 - α羟孕酮在早产预防效果和安全性评价

2003 年美国学者首次报道应用 17 - αOHP 对有自发早产史 463 例妊娠妇女预防早产的效果。研究发现，妊娠 16～20 周开始应用 17 - αOHP ，每周注射1 次 250 mg ，注射至 36 周，可显著降低既往有早产史单胎妊娠妇女的早产发生率。美国妇产科医师学院和美国国立卫生研究院（ National institute ofhealth, NIH ）已推荐该药可用于有自发早产史者早产的预防。随后，美国 NIH 支持 14 个医学中心进行一项应用 17 - αOHP 对 655 例双胎早产预防的前瞻性、随机双盲对照性研究。该项研究治疗组患者自妊娠 16～20 周开始，每周肌注 17 - αOHP 250 mg ，至35 周。结果显示：妊娠 32 周前的早产率：治疗组为17% ，对照组为 14% ，妊娠 35 周前的治疗组早产率为 42% ，对照组为 37% ，该研究提示： 17 - αOHP 不能降低双胎妊娠的早产率。对于既往无早产史但妊娠中期超声检查宫颈缩短（宫颈长度≤15mm ）者应用17 - αOHP 能否减少早产的发生，英国胎儿医学基金会组织进行了一项多中心研究报道，妊娠24～34周阴道应用 200 mg 孕酮可降低早产发生率。应用 17 - αOHP 预防早产对胎儿和新生儿安全性的评价：美国 NIH 组织多中心的长期追踪研究。平均追访至生后 48 个月，最大年龄 4 岁。应用 17 - αOHP 组 84 例，未用药组为 194 例。两组比较其交流能力、精细运动、大运动、解决问题能力、社会角色等均无差别。两组的身高、体质量、头围、舒张压和收缩压、性别角色的特异评分等均无差别。提示宫内暴露17 - αOHP 并不引起新生儿不良反应。但也有研究显示，妊娠妇女伴有感染时，应用孕激素类药物尽管可减少早产发生，但会对其产生一定影响，妊娠妇女处于亚临床感染时应禁止应用该类药物。动物实验结果显示：该药对胚胎和胎儿具有一定毒性。总之，基于不同人群妊娠期 17 - αOHP 预防早产的效果以394 · ·29／53国际妇产科学杂志 2008 年 12 月第 35 卷第 6 期 J Int Obstet Gynecol ， Dec.2008 ， Vol.35 ， No.6及妊娠期用药方式和该药对胎儿的近、远期影响尚存在一定争议，国外已组织对这些方面做进一步大样本临床疗效和安全性的评价。中国至今未将该药物用于早产预防，今后应关注这方面的研究结果并组织进行一些相关的研究。

二、宫颈环扎术对预防早产的效果评价

尽管 20 世纪 50 年代国外学者已将宫颈环扎术用于宫颈机能不全者早产的预防，但近年才有一些前瞻性随机对照研究评价其在预防早产发生的价值，结果显示：宫颈环扎术对于预防有 3 次及以上晚期流产或早产史者的早产发生具有一定意义；早产高危人群（以往有早产或晚期流产史）妊娠 14～24 周超声检测宫颈长度≤25 mm ，应用宫颈环扎术能减少早产发生，但对于无早产高危因素仅妊娠14～24 周超声检测宫颈长度≤25 mm ，宫颈环扎术并不能减少其早产发生。双胎于妊娠 14～24 周超声检测宫颈长度≤25 mm ，进行宫颈环扎术不但不能减少早产发生还将增加妊娠 35 周前的早产分娩。但对于紧急情形下实施的宫颈环扎手术的临床效果尚缺少大样本评价。中国关于宫颈环扎术应用经验也比较多，但至今未见到大样本前瞻性随机对照研究报道，同时，在已经开展紧急宫颈环扎术的医疗机构，手术应用时机，手术效果的评价也缺乏一致性，今后应组织进行这方面大样本的临床研究，进一步评价该手术应用适应证和时机以及对预防早产发生的临床价值。

三、预防感染相关的早产策略

基于多年国外研究结果显示：以下临床实践方案对预防感染相关早产及相关并发症有益：①妊娠早期筛查和治疗无症状菌尿可降低 50% 的早产发生，建议在妊娠 12～16 周对所有妊娠妇女筛查无症状菌尿。②没有证据提示，在妊娠期筛查和治疗沙眼衣原体感染可降低早产发生率，但妊娠期筛查和治疗沙眼衣原体感染可降低沙眼衣原体垂直感染率。不主张常规对所有妊娠妇女进行沙眼衣原体筛查，仅应对有沙眼衣原体感染高危因素妊娠妇女进行筛查。③对高危患者在妊娠早期筛查和治疗淋病可减少淋病垂直感染率和水平感染。但由于淋病在妊娠期相对少见，不主张常规对所有妊娠妇女进行淋病筛查，仅对有淋菌感染高危者进行筛查。④无需对无症状妊娠妇女筛查滴虫，对妊娠合并无症状滴虫病治疗可能增加早产，对有症状滴虫病患者在妊娠期可安全应用甲硝唑治疗。⑤无需对所有妊娠妇女进行细菌性阴道病的筛查。对有早产史妊娠妇女筛查和治疗细菌性阴道病可降低早产发生率，阳性者建议采用口服甲硝唑治疗至少 1 周，治疗后需要评价疗效，必要时重复治疗。⑥没有必要对胎膜完整的早产临产者常规应用抗生素预防感染。⑦对早产胎膜早破常规应用抗生素可降低羊膜腔感染感染率和延长妊娠周数，并降低母亲和围产儿病率。⑧尚无证据说明生殖道内存在支原体与早产及其他不良妊娠结局有关，不主张对妊娠妇女常规筛查支体。⑨在妊娠早期诊断和治疗妊娠合并梅毒可完全预防先天梅毒及早产等，应常规对所有妊娠妇女在妊娠早期进行梅毒筛查。

总之，早产发生率高，对围产儿近、远期预后的影响较大，近年来对其预测及预防均有较大进展，临床医师应将基于循证医学研究的相关证据及时用于产科临床实践中，以减少早产及其不良结局发生。同时中国学者也应组织进行大样本研究，为临床实践提供一些基于中国临床实践的循证医学证据。