耐甲氧西林金黄色葡萄球菌严重感染的处理：影响疗效的因素

2008年欧洲抗生素耐药监测系统（European Antimicrobial Resistance Surveillance System, EARSS）的24个参与国，MRSA比率仍超过10%；其中11个国家超过25%。而且，越来越多的数据显示，MRSA感染患者预后较MSSA感染患者差。严重医院MRSA感染，如菌血症、医院获得性肺炎（Hospital-acquired pneumonia, HAP）和呼吸机相关性肺炎（Ventilator-associated pneumonia, VAP）的病死率和并发症风险尤其高。对于这类感染的最佳治疗仍然是一项挑战。

该文基于欧洲临床微生物和感染病学会（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ESCMID）和国际化疗学会（International Society of Chemotherapy, ISC）共同主办的一个专家小组会议录，主要讨论的关键问题包括：

1. 万古霉素是否仍为适用于严重、威胁生命的MRSA感染患者的一线治疗药物？

2. 目前采用的万古霉素临床折点是否恰当，如果不恰当，应如何设定？

3. 达托霉素和利奈唑胺的作用？

3. 未来研究的关键领域是什么？

一. 万古霉素

长期以来，万古霉素是MRSA严重感染初始治疗的金标准。近年来，有研究者开始对此提出警告，尤其是对于有严重或威胁生命的脓毒症［菌血症/心内膜炎、VAP或细菌的最低抑菌浓度（MIC）升高的患者。近期有文献推荐万古霉素用于治疗非威胁生命的脓毒症及万古霉素MIC≤1mg/L或未知的细菌引起的感染。但使用MIC值指导治疗的效果因人而异。目前，万古霉素被推荐用于MRSA 发生率高的卫生保健机构内或有其他MRSA 感染危险因素的患者发生疑似金葡菌严重感染患者的经验性治疗。

万古霉素存在许多局限性，使其在抗菌治疗中的地位出现了一定的争议。在MSSA 严重感染的患者中，万古霉素的杀菌性和临床疗效欠佳。万古霉素的治疗指数较窄，大剂量使用时可能发生肾毒性，需要进行治疗药物监测。同时，该药物的体内药动学性质不稳定，且在肺泡衬液中浓度较低。一些回顾性分析显示，万古霉素治疗MRSA 肺炎的效果欠佳。还有证据显示，MRSA菌株中存在对万古霉素敏感性逐渐下降的现象，即MIC“漂移”。

目前万古霉素耐药仍然罕见。2008年已报告11株万古霉素中介的金葡菌（vancomycin-intermediate S. aureus, VISA）和2株万古霉素耐药的金葡菌（vancomycin-resistant S. aureus, VRSA）。异质性VISA（Heterogeneous VISA, hVISA）株是一种小型细胞亚群，通常包括105-106个集落形成单位，可以在万古霉素浓度为4mg/L 的环境下生长。需要采用改良菌群分析法（population analysis profile, PAP）检测。有研究报告万古霉素MIC升高与hVISA出现有关，通过PAP方法发现，在万古霉素MIC为2mg/L的MRSA菌株中，有高达50%菌株为hVISA。但hVISA菌株的万古霉素MIC也可能在敏感范围内（0.5-1 mg/L）。hVISA表型是VISA 的前体。但并非所有的监测研究均显示MIC随时间推移出现漂移。E试验通常比肉汤稀释法（BMD）得出的检测结果高一个稀释度。自动化检测系统无法准确检测＜2mg/L的MIC。

近期曾接受万古霉素治疗血流感染患者的MRSA 菌株可能对万古霉素的敏感性下降，对万古霉素的耐受性上升。若既往曾采用万古霉素，还可能导致对达托霉素的敏感性下降。目前用于定义万古霉素敏感的MIC 折点为≤2mg/L。判断万古霉素有效性的最佳预测因素是24h万古霉素浓度-时间曲线下面积和MIC的比（AUC/MIC）。在中性粒细胞减少的小鼠模型和葡萄球菌肺炎患者中，AUC/MIC＞400均为提示预后较好的最佳预测水平。MIC升高提示达到药效学目标的可能性降低，并会影响治疗的有效性。检测MIC 的方法不同，折点也不同，作为参考的BMD的折点为0.5mg/L，E试验的折点为1.0mg/L。

研究发现万古霉素E试验MIC为2mg/L的患者接受经验性万古霉素治疗后的病死率明显较高。一项回顾性分析（n=34）显示，与MIC≤1mg/L的患者相比，万古霉素MIC为2mg/L（BMD）的MRSA 菌血症患者，细菌清除失败的可能性高15倍（P＜0.005）。某些报告中万古霉素疗效不佳的研究采用的用药剂量可能不足，例如目标谷浓度仅为8-15mg/L。药动学/药效学（PK/PD）数据提示，在MRSA 肺炎患者中，总AUC/MIC＞400与临床和细菌学疗效显著相关。推荐的万古霉素剂量为达到血清谷浓度15-20 mg/L。如果MIC≤1mg/L，上述水平可以使大多数患者的AUC/MIC达到≥400。但较高的谷浓度（如≥20mg/L）将导致发生与肾毒性相关的风险。因此，ESCMID/ISC专家小组仍建议万古霉素剂量应保持在使谷浓度水平达到15-20 mg/L。

总之，万古霉素具有重要缺陷，而其持续作为MRSA感染的一线推荐用药，仅因为新型药物并未明确达到预期的优势，及可能是临床医师的用药习惯。目前需要进行万古霉素与其他治疗药物比较的新研究重新评估其有效性，并需要开展进一步PK/PD 研究以确定在各种类型感染中万古霉素的优化治疗方案。目前的数据支持0.5 mg/L（BMD）或1.0mg/L（E试验）的临床折点，这也意味着更多的MSSA和MRSA 菌株会被划归为耐药，或至少是中介菌株。目前与万古霉素使用相关的推荐总结见表1。

二. 替考拉宁

根据最近一项随机临床试验的系统回顾（纳入2332例各种感染的患者），在全因病死率方面，替考拉宁不劣于万古霉素，但该分析纳入的严重感染患者较少，与万古霉素相似，替考拉宁在MRSA中的MIC也有所升高。替考拉宁的半衰期较长，在开始治疗时必须采用负荷剂量。但即使采用负荷剂量，仍需要2-3 d才能达到有效治疗浓度（20mg/L），因此不太适合用于治疗急性严重感染，而适宜用于需长期治疗的感染。总之，替考拉宁对于MRSA严重感染的作用有限，肾功能减退患者可以考虑使用该药。

三. 利奈唑胺

利奈唑胺是首个上市的噁唑烷酮类抗菌药物，其优势在于新型作用机制（即使为抑菌药）和100%的口服生物利用度。该药能迅速达到有效治疗血浓度，蛋白结合率相对较低，药物在体内分布良好。与万古霉素相比，利奈唑胺的肾毒性较低，但可导致骨髓抑制。对于部分患者，利奈唑胺每日2次给药可能无法达到最佳药物浓度。有研究者建议在复杂性皮肤和软组织感染（complicated skin and skin-structure infections, cSSSI）患者中应用每日3次的给药方案，但支持的数据有限。在危重脓毒血症患者中开展的一项小型研究结果显示，每日剂量相同时，持续输注可获得较好的PK/PD达标率。

近期的随机临床试验荟萃分析显示，利奈唑胺治疗革兰阳性菌肺炎的有效性与对照组相当。来自2项双盲随机临床试验的回顾性分析显示，在MRSA 所致HAP亚组（n=161）和VAP亚组（n =91）患者中，与万古霉素相比，利奈唑胺组的治愈率和生存率较高。对于利奈唑胺是否适用于金葡菌菌血症，一直存在争议。近期的随机临床试验荟萃分析显示，本品不宜用于导管相关血流感染或导管置管处感染的患者。

尽管利奈唑胺对革兰阳性病原体仍然有很强的抗菌活性，但有报告，利奈唑胺对MRSA 的MIC有所上升。细菌在50S核糖体亚基23S rRNA基因V域发生突变而耐药。尤其值得注意的是，有研究报告在1株MRSA和1株表皮葡萄球菌中发现了质粒介导的cfr耐药基因引起的耐药。总之，对于敏感的MRSA所致VAP，利奈唑胺是一种便捷的治疗选择。

四. 达托霉素

达托霉素是一种注射用脂肽类抗生素，具有全新的作用机制，对MRSA有很强的活性。达托霉素在欧洲获批用于右侧心内膜炎和金葡菌菌血症。由于该药会被肺泡表面物质灭活，故对肺炎患者无效。有证据提示，在MRSA菌血症患者开始万古霉素治疗时和治疗期间，达托霉素的MIC与万古霉素MIC之间呈相关性。因此，如果考虑换用达托霉素，应在确认万古霉素MIC升高后尽早换药，且在换药前重新测定达托霉素的MIC。达托霉素的获批剂量（心内膜炎和菌血症患者：6 mg/kg）与出现耐药相关。因此，有研究者建议采用更高的剂量（10mg/kg）。少量数据显示，该剂量并不增加药物毒性。但仍需进一步研究以证实其安全性和减少耐药性的产生。

在治疗金葡菌菌血症和心内膜炎患者时，与标准的基于庆大霉素的治疗方案相比，达托霉素明显减少肾功能减退的风险。在进行血液透析的患者中，达托霉素可以每周使用3次。总之，达托霉素（无论是经验性治疗还是基于MIC进行的治疗）在MRSA 菌血症和心内膜炎的患者中有重要作用。

五. 替加环素

替加环素是一种新型注射用甘氨酰环素类抗生素，具有抗MRSA活性。目前该药应考虑仅用于此类患者的二线“挽救”治疗。

六. 较老的药物

1992年发表的一项随机研究数据显示，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑的疗效劣于万古霉素。目前专家小组不建议在MRSA严重感染的患者中使用该药单药治疗。在严重葡萄球菌感染患者中不建议使用利福平单药或联合治疗；有证据显示，该药可能导致菌血症清除延迟和增加肝脏毒性。但该药可用于人工假体感染的联合治疗。

七. 新研发的抗菌药物

替拉凡星是一种脂糖肽类杀菌剂，III期临床试验显示，在MRSA cSSSI 患者亚组中（n=579），替拉凡星的临床和细菌学疗效与万古霉素相当，目前在美国获批用于cSSSI和金葡菌所致的HAP和VAP。

头孢洛林是一种新型注射用半合成头孢菌素，对青霉素结合蛋白（penicillin-binding protein PBP20, PBP）PBP20（PBP2a）有很强的亲和力，并具有广谱杀菌活性，可杀灭革兰阳性和常见的革兰阴性病原菌。头孢洛林以前体药形式（头孢洛林酯）通过静脉给药，进入血浆后迅速转化为活性成分。对VISA、VRSA、hVISA 和达托霉素不敏感金葡菌均有杀菌活性。头孢洛林被批准用于治疗cSSSI 和MSSA 引起的CAP，头孢洛林的耐受性也较好，其安全性与头孢菌素类抗生素相符。

八. 总结

对疑似MRSA 严重感染的患者进行经验性治疗应首先基于当地流行病学特点和MRSA 的耐药情况，同时根据患者的危险因素和临床特点进行个体化治疗。需要考虑的因素包括：感染源和感染严重程度；是否有合并症；同时进行的治疗干预（如留置器械或血液透析）；以及既往应用的抗生素治疗和疗效。既往发生过MRSA 感染或有采用万古霉素史的患者，应考虑万古霉素MIC 值升高的MRSA 感染的风险较高。对于这类患者，应采用恰当而积极的经验性治疗。对于有留置器械或异物的患者，应考虑移除可能感染的异物或进行手术清创并充分引流。应进行快速微生物培养和药物敏感试验，并必须报告MIC 值。

1.MRSA 菌血症和心内膜炎　万古霉素是MRSA菌血症和心内膜炎的标准经验性治疗，尤其在并非威胁生命的感染以及MRSA 对万古霉素MIC≤1mg/L（E试验法）的患者中。万古霉素的剂量应控制在使血药谷浓度达到15-20mg/L 水平。肾功能减退患者中，替考拉宁可能成为优先选择的糖肽类抗生素。对于病情危重的疑似MRSA 严重感染患者，在经验性治疗时应联合应用一种半合成青霉素以对付可能存在的MSSA 感染。但还需要开展进一步的研究评估患者的最佳治疗方案。在疑似心内膜炎的患者中，万古霉素和半合成青霉素的联合用药可能是优选的治疗方案，但还需要进一步研究这两种药物之间的相互作用。由于肾毒性风险较高，不推荐万古霉素和氨基糖苷类抗生素常规联合用药。

以下情况可考虑换用达托霉素：患者对万古霉素治疗后反应不佳、复杂性菌血症、发生复发性或突破性MRSA 菌血症、致病菌的万古霉素MIC＞1mg/L（E试验）或＞0.5mg/L（BMD）。如果报告的万古霉素MIC升高，也应同时检测达托霉素MIC。达托霉素应考虑用于威胁生命的感染、肾功能不全、既往接受过糖肽类抗生素治疗和已知万古霉素MIC＞1mg/L 或根据当地检测数据怀疑万古霉素MIC＞1mg/L（E试验）患者的一线首选治疗。在此种情况下，应考虑给予达托霉素10mg/kg，应避免在导管相关血流感染患者中应用利奈唑胺。

一般疗程为10-14 d，心内膜炎和复杂性菌血症的患者需要治疗4-6周。需要开展进一步研究以明确MRSA严重感染患者，包括菌血症患者的最佳疗程。

2.MRSA HAP 和VAP：目前在临床实践中广泛应用利奈唑胺作为疑似MRSA所致VAP和HAP患者（如患者在入院时测得MRSA 阳性）一线经验性治疗。但还有待进一步的研究结果。对于尤其需要考虑肾功能减退和MRSA万古霉素MIC＞1mg/L（E试验）的患者，与万古霉素相比，利奈唑胺可能是更优选的药物。利奈唑胺的另一项优点是用药方便。还需要进一步开展高质量的随机对照临床试验以评估利奈唑胺在MRSA 感染患者中的有效性。建议HAP 和VAP 患者的治疗持续时间为10-14 d。利奈唑胺可有效覆盖由Panton-Valentine 白细胞毒素阳性MRSA引起的肺炎。

Gould IM, Cauda R, Esposito S, et al. Management of serious meticillin-resistant Staphy lococcus aureus infections: what are the limits? Int J Antimicrob Agents, 2011, 37(3): 202-209.

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