关爱高尿酸血症患友，你我手牵手

作者：北京协和医院  张昀（内科），曾学军（普通内科）

在过往的岁月里，人们最早认识痛风是从关节的红、肿、热、痛开始。痛风在早期阶段往往仅表现为间断发作的急性关节炎。以单关节受累为主，其中以第一跖趾关节（MTP1）最为常见。关节肿痛通常持续7d左右，可自发或通过药物缓解，在间歇期无任何症状。随着痛风病程的进展，急性炎症发作次数、累及关节数目逐渐增多，间歇期也开始有关节症状。部分患者关节周围或皮肤软组织中可出现结节，即有痛风石形成，重症患者可出现关节损毁甚至致残。肾脏受累患者可出现肾结石、慢性肾损伤等表现，最终可能发展为慢性肾衰竭。

相比许多风湿性疾病，痛风是一类病因相对明确的疾病，其与血尿酸水平升高明确相关。尿酸是嘌呤代谢过程中的产物，人类在进化过程中由于基因的突变，导致不能产生尿酸酶，故尿酸无法转化为可溶性的终产物尿囊素由尿中排出。尿酸在血中的饱和度为404 μmmol/L，当机体尿酸生成过多或排泄减少时，导致血尿酸析出产生尿酸钠晶体沉积在组织中，诱发一系列炎症反应，从而导致痛风的急性发作。有研究发现，即使在无关节炎症状的高尿酸血症（即无症状高尿酸血症）患者中，痛风的年发病率在血尿酸＞540 μmol/L（9 mg/dl）时为4.9%，420~540 μmol/L（7~9 mg/dl）时为0.5%，≤420 μmol/ L（7mg/dl）时仅为0.1%。随着社会经济的发展与生活方式的改变，痛风已成为最常见的慢性非传染性疾病之一，其疾病负担越来越重。西方流行病学资料显示，痛风的患病率为1.4%~3.9%，男女患病率比为2.9~3.6:1。近年来随着我国经济的发展，痛风的患病率也大幅提高，保守估计中国痛风患者超过1000万人。而高尿酸血症人数的骤增更呈现迅雷不及掩耳之势。

自21世纪以来，随着公众对健康问题的关注程度的提高，以及血生化学检査的全面开展，越来越多的无症状高尿酸血症患者来到医疗卫生机构就诊。作为首诊负责的社区医生该如何诊治？笔者通过对一例患者4年的诊疗过程，结合最新的临床指南与大家一起讨论，分享工作中的体会。

患者男，40岁。2007年体检发现尿酸升高（具体数值不详），无关节疼痛，未予治疗。2011年9月査血尿酸656 μmol/L（10.9 mg/dl），无关节肿痛，未及皮下结节。外院风湿科医生给予苯溴马隆50 mg、1次/d治疗。2个月后患者突然出现左侧MTP1红、肿、热、痛，服用尼美舒利0.1 g、2次/d治疗约1周，止痛效果不明显，査血尿酸210 μmol/L，患者停用苯溴马隆，来我院门诊。

既往史：高血压13年，曾服用氯沙坦、氨氯地平、倍他乐克缓释片等降压，效果欠佳；发现血脂升高多年。个人史：戒烟十余年，偶有饮酒，喜食肉和动物内脏等。家族史：母患高血压病，否认家族中高尿酸血症和痛风病史，否认家族遗传病史。体检：身高172 cm，体重78 kg，腹围 94 cm，BMI 26.4 kg/m2，血压140/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；未及皮下结节；心、肺、腹未发现异常；左MTP1稍红，轻压痛，其余外周关节无常。査空腹血糖、血肌酐正常，血胆固醇3.43 mmol/L（参考值2.9~6.0 mmol/L），甘油三酯6.42 mmol/L（参考值0.56~1.7 mmol/L）。上腹部B超提示脂肪肝。泌尿系B超检査及肾血流图检査未见异常。全身中轴+四肢骨骼关节CT未见明显尿酸盐晶体沉积。予秋水仙碱0.5 mg/d治疗，生活指导，门诊随诊。

1. 关注患者高血压合并症的管理：本例是青年男性患者，高血压病史13年，有家族史、吸烟史、血脂升高，医生给予了药物治疗，同日患者患者也戒烟，但患者还存在超重（BMI 26.4 kg/m2），血压监测不规律，未能定期随诊。来诊时发现血压仍高，上腹部B超提示脂肪肝，所幸其肾功能正常。该患者的就医经历提示，如果患者能在社区坚持连续性诊疗，根据国家社区高血压患者管理规范对患者进行综合管理，将会有助于患者的疾病控制。

2. 发现无症状高尿酸血症者，应该积极査找高尿酸血症的原因：对血尿酸升高的患者，需通过问诊和随诊了解患者存在的与血尿酸升高相关的因素（表1）。2007年，患者体检发现血尿酸升高，尽管不知此前的血尿酸水平，也不知其高尿酸状态已发生多久，但如果认真关注其生活方式，少食或不食红肉、动物内脏，教育患者控制体重（超重，中心性肥胖）等，或许可以通过生活方式调整观察到血尿酸降低的变化。然而，由于缺乏完善的家庭医生服务机制，患者在体检机构完成体检后，仍未获得较好的综合管理与指导。

表1高尿酸血症患者问诊与随诊要点

3. 对无症状高尿酸血症患者，医生应与患者讨论治疗的选择：2年后，患者再度体检发现血尿酸升高，专科医生给予了促排泄的降尿酸药物苯溴马隆治疗。患者服药后2个月，血尿酸由656μmol/L降至210μmol /L。但患者出现了第一次的急性痛风发作，表现为MTP1的急性炎症。由此发现，专科医生只针对患者的血生化异常给予了相应的药物治疗，未能具体指导患者改变生活方式，同时，医生对患者在降尿酸过程中可能诱发痛风急性发作认识不足，当患者首次急性痛风发作后，患者对降尿酸治疗表现出不理解和抵触，甚至对医生的行为表示怀疑。因此，医生在与高尿酸血症患者讨论药物治疗时更应注意以下几点：

（1）痛风的降尿酸治疗指征：在既往的痛风诊治指南中指出，痛风患者如果年发作次数≥2次，合并有痛风石或肾结石时即应给予降尿酸药物治疗。最新的指南更加关注肾功能不全对血尿酸的负面影响，强调肾功能2级以上者亦应接受降尿酸治疗。

（2）预防急性痛风发作：指南中早已提到降尿酸治疗过程中要注意预防急性痛风发作，这会影响患者对治疗的依从性，并建议可以使用非留体消炎药或秋水仙碱治疗，减少痛风的发作。而在2012年新版美国风湿病学会推荐的痛风管理指南中特别指出，医生应从低剂量降尿酸药物开始治疗，升梯度递增药物剂量能有效减少急性痛风发作。但对无痛风症状的高尿酸血症患者，尚无明确的循证医学证据指导药物治疗。

（3）医患沟通达成共识：我国台湾痛风与高尿酸血症2013诊治指引（图1）更为实用地指导社区医生对无症状的高尿酸血症患者要给予生活方式的指导和饮食管理，并与患者讨论是否愿意接受降尿酸治疗，有助于促进医患间的相互理解、达成共识，可以增加患者的依从性。而近两年来，中华医学会心血管病学分会推荐的“心血管疾病合并无症状高尿酸血症诊治建议中国专家共识（第二版）”和中华医学会内分泌学分会推荐的“高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识”均提出应根据尿酸水平分层，结合是否具有心血管或糖尿病高危因素，指导无症状高尿酸血症的管理。但这样的治疗策略是否可以阻止高尿酸血症患者的心血管疾病或糖尿病的发生，以及药物治疗的获益/风险、药物治疗成本效益尚缺乏循证医学证据。

图1 我国台湾痛风与高尿酸血症2013诊治指引

（4）转诊：虽然医生在临床实践中可能从各种渠道了解到某种药物疗效有良好的循证医学证据支持，可以有效地降低血尿酸水平，但循证医学的精髓不仅仅是来自RCT的临床研究证据，更要考虑到患者的意愿和社会经济状况。在当下条件下，对无症状的症患者治疗的和药物选择尚有争议，社区医生可以通过转诊专科医生来决定药物治疗。

患者2周后关节症状完全缓解，停用秋水仙碱。2012年1月12日复查血尿酸380μmol/L。笔者与患者讨论下一步治疗计划时，患者表示愿意先行生活方式改变和饮食管理。在2012年度，患者饮食控制（不食肉和动物内脏等）后血尿酸水平波动在322~442 μmol/L。期间患者放松饮食后血尿酸升至530 μmol/L，无痛风急性发作。患者体重未见明显变化。加用非诺贝特降血脂效果不佳改阿托伐他汀后血脂正常。调整降压药物服用缬沙坦和倍他乐克各一片可有效控制血压在120/80 mmHg左右。至2012年底，患者认为饮食控制难以坚持，希望加用降尿酸治疗。测24h尿酸排泄分数3.69%，与患者讨论后再次应用苯溴马隆，从每曰25 mg起始，同时坚持服用NaHCO3 0.5g、3次/d，日饮水量＞2L。患者血尿酸控制在310~395 μmol/L，未发生急性痛风发作。

4. 降尿酸药物的选用：在最新版的美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟推荐的痛风及高尿酸血症管理指南中指出，药物和新药非他布司作为降尿酸的一线用药，如果不能有效地将血尿酸降至360μmol/L（称为达标治疗，treat to target，T2T；如果有明确痛风石者，建议降至300 μmol/L），可联合促排泄尿酸药物。在欧美国家，促排泄药物为丙磺舒，而无苯溴马隆，我国仅有苯溴马隆。别嘌醇作为一个经典的抑制尿酸生成药物，有较好的降尿酸效果，但因其不良反应中有导致皮疹，严重者可引起致死性超敏反应。在与患者讨论时，患者顾忌药物的不良反应（当时，新药非布司他尚未在中国上市），既往曾用过苯溴马隆，可降低尿酸水平，且其肾功能正常、无肾结石等药物使用的禁忌证，因此采用从小剂量苯溴马隆开始，同时碱化尿液并加强水化。患者血尿酸水平得以有效控制在目标水平。

患者改为半年来院随诊一次，期间坚持服用降压、降脂药物，监测血压、血脂、血糖正常。服用苯溴马隆25~50 mg/d；尿常规：尿pH值6.5，蛋白阴性；血尿酸水平基本正常。2013年3月体重81 kg，腹围94 cm。嘱患者严格控制饮食，加强运动。2014年4月随诊时自我报告一切均好。服用苯溴马隆12.5~25mg/d，血尿酸310μmol/L。患者诉自己仍坚持饮食控制，偶食肉，坚持运动，跑步2km/次，每周2次。体重下降1kg/年。鼓励继续坚持饮食管理和生活方式调整，血压120/80mmHg，体重80kg，腹围2450px；未及痛风石；心、肺、腹未见异常；外周关节无异常。建议加强运动强度，进一步减轻体重、减小腹围，患者诉近期运动后有轻微心悸、乏力。

5. 血尿酸水平控制正常也要警惕代谢紊乱的悄然进行：患者进行相应的药物治疗，有效地控制了血压、血脂，血尿酸水平达标。定期监测未发现有药物不良反应。但患者年轻，无急性痛风反复发作，也未有明显肾脏损害的临床证据，医生要考虑患者长期治疗策略。尽管患者诉自己坚持饮食管理和运动，但患者的体重未减，反有轻度增加，因此医生建议患者加强运动，希望进一步减轻体重和减小腹围。此时患者告知，近期运动后有轻微的心悸、乏力，医生判断似有低血糖反应，但患者的空腹血糖正常。美国的第三次（1988~1994年）全国健康和营养调査对8669例年龄≥20岁的人群分析显示，随着血尿酸水平升高，代谢综合征发生率明显增加。另有作者对6339例（男2026例，女4313例）健康体检人群观察显示，血尿酸水平不仅与胰岛素抵抗指数存在显著相关（P<0.0001），同时随血尿酸升高，代谢综合征的发生率也增加。本例患者是因为饮食管理难以坚持、加之有高血压、高血脂合并症，开始使用促排泄降尿酸药物，在治疗一年以来，虽然血尿酸水平达标，但患者的体重轻度上涨，腹围增加，是否存在发生糖尿病的风险，即出现胰岛素抵抗？

患者再次接受了空腹血糖和胰岛素的检测，结果发现，空腹血糖正常，但空腹胰岛素水平升高34.34 μIU/ml（此前每半年检测结果为17.62~18.96 μIU/ml ）。2014年6月遂请内分科会诊，复查患者的空腹血糖和胰岛素水平正常，为排除胰岛素抵抗的可能，遂行口服葡萄糖耐量试验（0GTT）。结果发现，患者的空腹血糖和胰岛素水平正常，糖负荷后2h血糖正常，但胰岛素的高峰出现在糖负荷后120 min（正常应在30~60 min出现）。而且，胰岛素水平较基线水平升高了10倍以上。提示患者存在胰岛素抵抗的可能。安慰患者，并嘱患者严格饮食控制，限糖，坚持每天运动30 min以上，3个月后随诊，观察体重、腹围变化，必要时复査0GTT。目前患者尚未来诊。

6. 单纯促进排泄降低血尿酸水平是否真能阻断代谢疾病的进展：一项对2951例高尿酸血症患者随访6~7年的研究表明，基线血尿酸＞398 μmol/L者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险较<280 μmol/L者增加78%。单纯通过促进排泄降低血尿酸水平是否真的可以有效阻断高尿酸血症患者发生糖耐量异常、降低2型糖尿病的发病风险？最新版的欧美有关痛风和高尿酸血症的指南一直推荐，抑制尿酸生成的药物应作为治疗的一线药物。本例患者在2年前选用的是促尿酸排泄药物，根据前述我国高尿酸血症和痛风治疗的共识也均推荐选用该药物。但从本例患者近2年的药物治疗发现，单纯通过促进尿酸排泄降低尿酸水平，而不是有效地抑制尿酸形成，并未改变患者由于代谢紊乱（肥胖）造成的代谢异常，值得社区医生和专科医生在随诊患者时加以关注，通过密切随诊，关注患者有效的生活方式改变，加强运动，注重患者早期不典型的临床变化（本例患者运动后新出现的心悸、乏力），必要时转诊至内分泌专科医生检测血胰岛素水平或行OGTT，可以早期发现糖代谢紊乱，并及时给予更为有针对性的非药物治疗指导。同时也可以提高患者对非药物治疗（饮食和生活方式）的依从性。

7. 随诊，即连续性管理对慢性患者至关重要：结合本例患者4年在综合医院专科门诊诊治的经历，笔者深切体会到，定期随诊对慢性病患者的有效管理至关重要。本例患者在综合医院专科门诊的随诊相当规律，在第一年的随诊中，由于随诊密切（3个月1次），患者的体重控制相对稳定，血尿酸水平基本控制在正常范围。随着药物治疗对血尿酸水平的有效控制，患者在综合医院专科门诊的随访间隔延长，患者饮食管理和生活方式改变未能真正有效地坚持。如果患者能回到社区门诊或在其家庭医生指导下随诊，进行药物疗效和不良反应监控，社区医生对其进行非药物治疗的督导，专科医生与社区医生联手合作，就可以最大程度地为其提供最有效的综合管理服务。其次，在患者的诊疗过程中，医患沟通达成共识可提高治疗依从性。因此加强专科医生和社区医生的联络，通过交流达成合作的连续性和有效性，既可以合理地利用医疗资源，也可以更好地为慢性病患者服务。只有社区医生和专科医生加强合作，才能共同管理好身边的高尿酸血症患者。