成人隐匿性自身免疫糖尿病

目前，我国每天新增糖尿病患者约3,000余例，每年大约增加120万例糖尿病患者，成年人糖尿病患者9,240万人，其中农村4,310万人、城市4,930万人，糖尿病前期人数预计高达1.48亿人。我国已超过印度，成为糖尿病患病人数最多的国家。

2010年，美国糖尿病学会（ADA）将HbA1c作为诊断糖尿病的标准之一，写入学会2010年糖尿病诊疗指南。由于以往的全国糖尿病调查均未进行HbA1c检测，因此无法根据2010年ADA诊断标准估测我国糖尿病患病情况，也无法根据ADA对糖尿病患者血糖控制良好的定义HbA1c<7.0%估测我国糖尿病控制情况。因此，上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市内分泌代谢病研究所与中国疾病预防控制中心慢病中心合作开展了2010年中国慢病监测暨糖尿病专题调查。调查结果已于2013年9月4日发表于《美国医学会杂志》（JAMA），中国已成为糖尿病人口大国，成人糖尿病患者数量估计超过1亿，可能已达“警戒级别”。专家认为，糖尿病人群不断增多，对中国社会与公共卫生构成挑战。

上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市内分泌代谢病研究所与中国疾病预防控制中心组成的研究团队，基于中国慢性非传染性疾病监测系统，在2010年选取具代表性的近10万（98658）名18岁及以上成人进行调查，并对参与者进行了血糖等测试。

在依据调查结果进行推算后，研究者认为，中国成人糖尿病患病率已上升至11.6%，其中男性糖尿病患病率为12.1%，女性患病率为11%，新检测到的糖尿病发病率估计为8.1%。城市居民与农村居民患病率均在上升，分别为14.3%与10.3%。

男性和女性的糖尿病发生率都会随着年龄的增长而增加；不到50岁的男子有着较高的发病率，而超过60岁的女性也有着较高的发病率。另外，糖尿病的发病率会随着经济的发展而增加，并在体重超重及患有肥胖症的人群中有所增加。

中国约70%的糖尿病患者不知道自己患有糖尿病。此外，以糖化血红蛋白（HbA1c）小于 7.0%作为血糖获得控制的标准，中国接受治疗的成人糖尿病患者中，血糖控制率不到40%。

据估计成年人的前期转化糖尿病发病率为50.1%：男性为52.1%，女性为48.1%。农村居民比城市居民有着略高的前驱发病率，尤其是男性。此外，前驱糖尿病在经济欠发达地区以及在超重及肥胖的人群中有着更高的发病率。

调查资料同时还显示，我国18岁及以上居民吸烟、过量饮酒、不合理膳食和身体活动不足等行为危险因素普遍存在，超重与肥胖、血压升高、糖耐量受损等生物因素近10年迅速升高，如果这些危险因素不能有效加以控制，未来我国居民糖尿病患者将会急剧上升。

研究负责人、上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长宁光教授表示，中国人对糖尿病的认识亟待进一步提高，特别是在糖尿病患病率不断增长的情况下，糖尿病的知晓率与控制率更需大幅提高。研究人员认为，从中国总人口角度看，其糖尿病总体规模可能已达“警戒级别”。他们在论文中写道：“如果没有一个覆盖全国的有效干预措施，中国可能在不久的将来会大量出现与糖尿病相关的并发症，这些并发症包括心血管疾病、中风及慢性肾病。”

糖尿病是一组由于胰岛素分泌不足或（和）胰岛素作用低下而引起的代谢性疾病，其特征是高血糖症，主要是由于葡萄糖的利用减少导致血糖水平升高而引起，其发病率呈上升趋势，并随年龄而增长。糖尿病的典型症状为多食、多饮、多尿和体重减轻，有时伴随视力下降，并容易继发感染，青少年患者可出现生长发育迟缓现象。长期的高血糖症将导致多种器官损害、功能紊乱和衰竭，尤其是眼、肾、神经、心血管系统，糖尿病可并发危及生命的糖尿病酮症酸中毒昏迷和非酮性高渗性昏迷。

一、糖尿病分期

根据病因糖尿病可分为四大类型：1型糖尿病，2型糖尿病，其他特殊类型糖尿病以及妊娠期糖尿病。在糖尿病患者中，90%-95%为2型糖尿病，5%-10%为1型糖尿病，其他类型仅占较小的比例。

（一）1型糖尿病

1型糖尿病，原名胰岛素依赖型糖尿病，多发生在儿童和青少年，也可发生于各种年龄。起病比较急剧，体内胰岛素绝对不足，容易发生酮症酸中毒，必须用胰岛素治疗才能获得满意疗效，否则将危及生命。

1、病因

（1）自身免疫系统缺陷

在1型糖尿病患者的血液中可查出多种自身免疫抗体，如谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体等。这些异常的自身抗体可以损伤人体胰岛分泌胰岛素的B细胞，使之不能正常分泌胰岛素。

（2）遗传因素

目前研究提示遗传缺陷是1型糖尿病的发病基础，这种遗传缺陷表现在人第6对染色体的HLA抗原异常上。研究提示，1型糖尿病有家族性发病的特点—如果你父母患有糖尿病，那么与无此家族史的人相比，你更易患上此病。

（3）病毒感染可能是诱因

许多科学家怀疑病毒也能引起1型糖尿病。这是因为1型糖尿病患者发病之前的一段时间内常常有病毒感染史，而且1型糖尿病的发生，往往出现在病毒感染流行之后。如那些引起流行性腮腺炎和风疹的病毒，以及能引起脊髓灰质炎的柯萨奇病毒家族，都可以在1型糖尿病中起作用。

（4）其他因素

如牛奶、氧自由基、一些灭鼠药等，这些因素是否可以引起糖尿病，科学家正在研究之中。

2、临床表现

此病好发于儿童或青少年期，此为第一特点。除了儿童之外，实际上1型糖尿病也可能发生在一生中各个年龄段，特别是更年期。1型糖尿病的第二个特点是发病一般比较急骤，口渴、多饮、多尿、多食以及乏力消瘦，体重急剧下降等症状十分明显，有的患者首发即有酮症酸中毒。1型糖尿病的第三个特点是最终将无一例外地使用胰岛素治疗，所以1型糖尿病原来又称为胰岛素依赖型糖尿病。

（二）2型糖尿病

2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌，但到后期仍有一些病人需要使用胰岛素治疗。

1、病因

（1）遗传因素

与1型糖尿病一样，2型糖尿病有较为明显的家族史。其中某些致病的基因已被确定，有些尚处于研究阶段。

（2）环境因素

流行病学研究表明，肥胖、高热量饮食、体力活动不足及增龄是2型糖尿病最主要的环境因素，高血压、血脂异常等因素也会增加患病风险。

（3）年龄因素

大多数2型糖尿病于30岁以后发病。在半数新诊断的2型糖尿病患者中，发病时年龄为55岁以上。

（4）种族因素

与白种人及亚洲人比较，2型糖尿病更容易在土著美洲人、非洲--美洲人及西班牙人群中发生。

（5）生活方式

摄入高热量及结构不合理（高脂肪、高蛋白、低碳水化合物）膳食会导致肥胖，随着体重的增加及缺乏体育运动，胰岛素抵抗会进行性加重，进而导致胰岛素分泌缺陷和2型糖尿病的发生。

导致2型糖尿病的主要诱因包括肥胖、体力活动过少和应激。应激包括紧张、劳累、精神刺激、外伤、手术、分娩、其他重大疾病，以及使用升高血糖的激素等等。由于上述诱因，患者的胰岛素分泌能力及身体对胰岛素的敏感性逐渐降低，血糖升高，导致糖尿病。到目前为止，我们还无法控制人体的遗传因素。但是，我们能对环境因素进行干预，从而降低2型糖尿病的患病率。

2、临床表现

2型糖尿病中一部分病人以胰岛素抵抗为主，病人多肥胖，因胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗，但相对病人的高血糖而言，胰岛素分泌仍相对不足。此类病人早期症状不明显，仅有轻度乏力、口渴,常在明确诊断之前就可发生大血管和微血管并发症。饮食治疗和口服降糖药多可有效。另一部分病人以胰岛素分泌缺陷为主，临床上需要补充外源性胰岛素。

3、鉴别诊断

1型糖尿病与2型糖尿病的区别：1型糖尿病的发病与HLA抗原有关，2型糖尿病则与之无关；1型糖尿病体内可检出GAD等特异性抗体，2型糖尿病抗体阴性；1型糖尿病体内胰岛素绝对不足，因此需要终身使用外来胰岛素治疗，2型糖尿病则不需要胰岛素维持生命；1型糖尿病往往发病较急，容易发生酮症酸中毒，2型糖尿病则不然。

（三）其他特殊类型糖尿病

其他特殊类糖尿病包括β细胞功能遗传缺陷糖尿病、胰岛素作用遗传性缺陷糖尿病、胰腺外分泌性疾病所致糖尿病、内分泌疾病所致糖尿病、药物和化学品所致糖尿病、感染所致糖尿病、少见的免疫介导性糖尿病、其他可能伴有糖尿病的遗传综合征。

（四）妊娠期糖尿病

妊娠期间的糖尿病有两种情况，一种为妊娠前已确诊患糖尿病，称“糖尿病合并妊娠”；另一种为妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退、妊娠期才出现或确诊的糖尿病，又称为“妊娠期糖尿病（GDM）”。糖尿病孕妇中80%以上为GDM，糖尿病合并妊娠者不足20%。GDM发生率世界各国报道为1%-14%，我国发生率为1%-5%，近年有明显增高趋势。GDM患者糖代谢多数于产后能恢复正常，但将来患II型糖尿病机会增加。糖尿病孕妇的临床经过复杂，母子都有风险，应该给予重视。

二、成人隐匿性自身免疫糖尿病

１型糖尿病和2型糖尿病为主要病种，其中成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimnmne diabetes in adults，LADA）由Tuomi等提出，被归属于免疫介导性1型糖尿病的亚型。LADA的早期临床表现貌似2型糖尿病，而以胰岛13细胞出现缓慢的自身免疫损害为特征，胰岛功能衰退速度三倍于2型糖尿病；早期诊断和干预LADA，对于保留残存的胰岛B细胞功能，延缓慢性并发症的发生和发展具有实际意义。鉴于LADA的诊断与治疗目前仍存在困难和争议，中华医学会糖尿病学分会组织专家于2011年9月在长沙、11月在北京就LADA 8个方面（命名、流行病学、遗传学特征、免疫反应、与其他自身免疫病的关系、代谢特征及慢性并发症、诊断标准、治疗策略）进行讨论、征求意见并形成共识，以期提高认识和推动我国对LADA的转化研究与临床实践水平。

（一）命名

目前对这种特殊类型糖尿病的异质性仍存在较大争议，争议的焦点是：LADA是否只是1型糖尿病的一种亚型，而胰岛功能衰退缓慢？或者是具有胰岛免疫特征的2型糖尿病？还是独立于1型和2型糖尿病的新类型？因此，很多术语被用来描述和称呼这种特殊类型糖尿病，其中主要包括：LADA：成人迟发自身免疫糖尿病（late-onset autoimmune diabetes of adulthood）；缓慢起病1型糖尿病（slow-onset type 1 diabetes）；隐匿性1型糖尿病（latent type 1 diabetes）；1.5型糖尿病[type 1.5（type oneand-a-half）diabetes]；缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病（slowly progressive insulin dependent diabetes mellitus，SPIDDM）；非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病（not insulin-requiring autoimmune diabetes，NIRAD）；成人自身免疫糖尿病（autoimmnue diabetes of adulthood，ADA）等。上述命名中最为常用的是LADA，在此我们仍沿用此名。

（二）流行病学

根据芬兰、英国、意大利、美国、日本、中国和韩国等国家研究者报道，LADA占糖尿病患者的2％～12％。我国在25个城市共46个中心联合进行了LADA China多中心协作研究，调查了5128例15岁以上中国初诊2型糖尿病患者，发现其中LADA患病率为6.2％；若以18岁为成人年龄截点则LADA患病率为6.1％，以30岁为截点则为5.9％。在不同性别及民族亚组中，LADA患病率无显著性差异。若以秦岭-淮河为界，则北方地区LADA患病率高于南方，并呈由东北向西南递减的趋势，这与WHO开展的Diamond项目调查发现的中国儿童1型糖尿病发病率的地理分布趋势相似。根据上述结果推算，我国LADA患病率高于经典1型糖尿病。与全球数据比较，LADA在中国的患病率较高。

（三）遗传学特征

1型糖尿病易感基因人白细胞抗原（HLA）的易感及保护基因型在LADA中均有研究。在高加索人群中，HLA Ⅱ类等位基因DR3、DR4、DQ2和DQ8频率由高到低的顺序为经典1型糖尿病、LADA、健康对照。而英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，HLA-DR3、DR4及DR3／4频率在LADA与经典1型糖尿病相似，且随LADA诊断年龄增加而降低；HLA基因型与诊断后6年应用胰岛素治疗的几率无关，而HLA-DQ易感基因型与<55岁组LADA胰岛自身抗体相关。新近研究表明，35岁以后LADA的HLA易感基因型与1型糖尿病存在差异。在中国人群中，HLA-DQ易感基因型在糖尿病疾病谱中亦呈现由经典1型糖尿病、LADA至2型糖尿病的递减趋势，其中最为常见的易感基因单体型为DQA1＊03-DQB1＊0303及DQA1＊03-DQB1＊0401。这与高加索人群不同。抗体阳性的数目联合HLA高危基因型对于LADA胰岛功能的预测优于抗体滴度。2型糖尿病易感基因TCF7L2在LADA中亦有研究。另有研究显示TCF7L2基因型可以帮助区分年龄较小的自身免疫糖尿病（15-34岁）；且其在LADA患者中与空腹C肽水平相关，可能与该基因可调控胰岛素分泌有关。中国人群LADA的易感基因仍有待开展大样本研究。

（四）免疫反应

LADA的病理研究资料有限。目前仅有日本曾对LADA患者胰腺活检发现T细胞浸润残留胰岛团块，证实LADA存在T细胞介导的免疫反应。LADA的体液免疫反应主要表现为循环血液中存在胰岛自身抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体（IA-2A）、胰岛素自身抗体（IAA）及锌转运体8抗体（ZnT8A）等, 其中GADA阳性率最高。胰岛自身抗体受LADA诊断标准、筛查人群、抗体检测方法及阳性阈值不同等因素的影响。在不同种族中，这些抗体的阳性率亦有所不同，如IA-2A、ZnT8A在中国人群中的阳性率低于高加索人群。UKPDS研究显示在不需要胰岛素治疗的糖尿病患者中约10％GADA阳性，6％患者ICA阳性。25-34岁的患者GADA阳性率高达34％，ICA达21％。中国人群大样本研究结果显示，在30岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者中GADA阳性率为5.9％，而中国人初诊临床2型糖尿病患者中，IAA阳性率为3.39％。LADA患者外周血单核细胞（PBMC）可抑制大鼠胰岛细胞分泌胰岛素，提示其体内存在细胞介导的自身免疫反应；但其对胰岛自身抗原的免疫反应较经典1型糖尿病患者弱，而且LADA患者的PBMC对多种胰岛蛋白的反应较1型糖尿病异质性更大。LADA患者PBMC细胞增殖反应与胰岛功能相关，如能常规检测患者PBMC增殖反应，或许可作为LADA早期诊断指标。LADA患者中调节性T细胞mRNA水平较正常对照减少。LADA患者CD4+T细胞Foxp3启动子区域的甲基化程度较正常对照增加。应用酶联免疫斑点（ELISPOT）技术观察到LADA患者Th1／Th2失衡，有更多Th1细胞产生。国外已尝试ELISPOT技术检测ZnT8抗原特异性刺激T细胞反应。研究显示新诊断LADA患者自然杀伤细胞数目较2型糖尿病降低且与1型糖尿病相似。目前，通过ELISPOT技术可以检测单个T细胞的特异性反应，而未来可能应用T细胞检测对LADA进行诊断。根据体液免疫及细胞免疫两方面的研究，Rolandsson和Palmer从免疫学角度提出B-LADA（即为B淋巴细胞分泌的自身抗体阳性的LADA）和T-LADA（即具有抗原特异性反应T淋巴细胞的LADA）。这有待深入研究。

谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体（IA-2A）、胰岛素自身抗体（IAA）试剂盒均有厂家生产并投入临床，而锌转运体8抗体（ZnT8A）是非常新的诊断指标。锌是胰岛素储存和分泌机制中的一个重要组分，β细胞需要有效且特异的转运体来累积足够量的锌。胰腺是体内锌含量最丰富的器官且锌主要集中在胰岛内，而锌是人体必需的微量元素之一，在体内具有催化、构建、调节等基本作用，故锌在胰岛中的作用备受关注。锌在胰岛中主要参与β细胞胰岛素的正确合成、储存、分泌，同时调节α细胞分泌胰高糖素，对自由基和氧化应激有保护作用。大量研究表明，锌转运体8（ZnT8）是维持胰岛内锌稳态最重要的锌转运体, 在此主要关注ZnT8在胰岛功能和血糖稳态中的作用。ZnT8的结构、定位与表达第一次是用表达序列标签法（EST法）被发现报道的，由SLC30A8基因编码，定位于人类8号染色体q24. 11。该基因包含8个外显子，长37 kb，编码369个氨基酸。ZnT8是专一性的锌转运体家族——ZnT家族的成员之一。ZnT家族主要参与锌的外排及锌在细胞内的区室化，从而降低胞质内锌的浓度。ZnT家族转运体有6次跨膜结构，氨基和羧基末端位于细胞质内且羧基末端较长。迄今至少有10个ZnT家族成员被发现。一些ZnT家族转运体在体内普遍表达，而另一些却特定的表达于某些组织。由于表达谱的不同，不同的ZnT家族成员涉及不同细胞的锌转运。Chimienti等用基因表达谱检测小鼠ZnT8mRNA的表达发现只在胰岛有很强的信号, 包括胰腺外分泌腺在内的垂体、肾上腺、脑等其他器官组织均未见ZnT8 mRNA表达，是未来一个很好的标志物。

锌转运体8（ZnT8）具有高度β细胞特异性，通过影响锌离子浓度而在胰岛素合成和分泌中发挥重要作用。ZnT8自身抗体对自身免疫性糖尿病（尤其对其他自身抗体阴性者）有着重要的诊断与预测价值。ZnT8基因（SLC30A8基因）多态性影响ZnT8自身抗体的特异性。美国食品和药物管理局（FDA）2014年8月20日批准了首个锌转运体8自身抗体（ZnT8Ab）酶联免疫吸附法（Elisa）检测试剂盒，可用于帮助确定患者患有1型糖尿病，而不是其他类型的糖尿病。该款ZnT8Ab Elisa试剂盒由美国爱达荷州的自身免疫检测专家Kronus公司研发。当与其他检测方法及患者临床资料配合使用时，ZnT8Ab Elisa试剂盒可能会帮助某些1型糖尿病患者得到及时的诊断和治疗。

许多1型糖尿病患者的免疫系统，包括LADA患者，会产生锌转运体8自身抗体（ZnT8Ab），但其他类型糖尿病（2型糖尿病和妊娠期糖尿病）患者体内不产生ZnT8Ab。该款ZnT8Ab Elisa试剂盒能够检测出患者血液中存在的ZnT8Ab。1型糖尿病的及早治疗对于防止胰腺β细胞的进一步恶化至关重要，ZnT8Ab试剂盒可帮助患者得到及时的诊断，并帮助更早的启动正确治疗。

（五）与其他自身免疫病的关系

LADA作为一种自身免疫性疾病，较易伴与经典1型糖尿病关联的其他自身免疫病，包括自身免疫甲状腺病、乳糜泻（celiac disease）及Addison病因等。在中国人LADA中，伴甲状腺自身抗体阳性[甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）占16.7％，甲状腺球蛋白抗体（TgAb）占6.7％，任一抗体阳性占18.9％和亚临床甲状腺功能异常（亚临床甲减或甲状腺功能亢进，占27.4％）最常见。成人起病的1型糖尿病及LADA是自身免疫甲状腺疾病的高危因素。上述组合提示LADA可作为自身免疫多内分泌腺病综合征（APS）的一个重要组成成分，且常以APS III型存在。这可能与其携带HLA-DR3-DQ2或HLADR4-DQS等高危易感基因型有关。我们推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病。

（六）代谢特征及慢性并发症

LADA的代谢特征、胰岛功能及胰岛素敏感性研究对于LADA的治疗具有指导意义。LADA的胰岛素抵抗程度与2型糖尿病相似。UKPDS研究组报道抗体阳性与阴性患者的胰岛功能存在差异。LADA患者的C肽水平、血压、体质指数（BMI）、腰臀比（WHR）及甘油三酯均较2型糖尿病低。周智广研究组首先报道了代谢综合征在LADA中的患病率。根据GADA滴度，可将LADA患者分为LADA-1型：体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合征；及LADA-2型：体型与2型糖尿病相似，抗体阳性但滴度低，多合并代谢综合征。欧洲Action LADA多中心研究发现，在LADA中，代谢综合征患病率与1型糖尿病相似，远低于2型糖尿病。而中国多中心研究LADA China调查发现，代谢综合征在LADA中的患病率较2型糖尿病略低，但高于1型糖尿病与正常对照。LADA可发生与糖尿病相关的各种急、慢性并发症，但目前对其研究有限。LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于经典1型糖尿病，这与LADA的胰岛素缺乏程度及自然病程有关。在慢性并发症方面，除肾脏并发症低于2型糖尿病，LADA的微血管并发症（视网膜病和神经病变）患病率与2型糖尿病相似。亦有报道LADA的肾脏及视网膜病变高于2型糖尿病。Isomaa等比较了长病程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并发症情况，发现LADA微血管并发症（视网膜、肾脏和神经病变）患病率与经典1型糖尿病相似，而视网膜和肾脏病变与2型糖尿病差异无统计学意义。

LADA的大血管并发症患病率亦与2型糖尿病相似，但高于类似病程的经典1型糖尿病，这可能与后者发病年轻有关，年龄成为重要的混杂因素。尽管LADA的高血压和血脂紊乱发生少于2型糖尿病，但较长病程LADA患者的代谢综合征和肥胖患病率与2型糖尿病相近，其机制有待探讨。虽然作为大血管病变独立危险因素的高血压、高血脂和肥胖等在LADA均低于2型糖尿病，而大血管病变却相似，考虑与二者的发病机制或治疗不同有关。欧洲Action LADA研究及中国LADA China研究均报道炎症因子白细胞介素（IL）-6在LADA与1型糖尿病患者中水平相似，均低于抗体阴性的2型糖尿病患者。而在中国人群中，LADA的超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平与2型糖尿病患者相似，但高于正常对照和1型糖尿病患者。糖尿病并发症的发生不仅与高血糖、低度炎症等代谢因素有关，还随着病程延长而增加。

（七）诊断标准

国外Tuomi等最早提出LADA的诊断标准。国内潘孝仁等、周智广和伍汉文、池莲祥等曾提出LADA的早期诊断标准。目前，国际上较为公认的LADA诊断标准为国际糖尿病免疫学会（IDS）标准：胰岛自身抗体作为胰岛β细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病；而诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典1型糖尿病区别。但如下几个问题需要进一步讨论：

1、关于LADA诊断的最小年龄界限。由15岁至45岁不等，目前多数采用30岁。年轻者LADA患病比例较高；而且在7-8岁的儿童亦存在缓慢进展的自身免疫性糖尿病，被称为青年人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in the young，LADY）。依据目前国际通用的年龄划分点，LADA China多中心研究发现在中国人群中，<30岁的临床初诊2型糖尿病患者GADA阳性率高达11.4％；而≥30岁患者GADA阳性率为5.9％，大于30岁患者以10岁为年龄段划分的各年龄亚组间无统计学差异。考虑中国对于成人的定义为18周岁以上，并且我们已有相应年龄的患病数据，因此将年龄截点定为18岁。中国18岁以上初诊2型糖尿病中LADA的患病率为6.1％。

2、关于LADA患者是否为酮症起病。由于糖尿病存在隐匿性，很多患者发展至酮症才来就诊，这其中既包括了经典1型糖尿病也包括一部分2型糖尿病患者。因此，酮症起病不能作为LADA诊断的标准。酮症起病的2型糖尿病，经胰岛素治疗而解除糖毒性后，可迅速不依赖胰岛素治疗，这个过程通常小于半年。而青少年起病的1型糖尿病患者通常终身依赖胰岛素治疗。虽然开始使用胰岛素的时间能否作为LADA的诊断标准尚存争议。但目前是否依赖胰岛素治疗是区分酮症起病的经典1型糖尿病与LADA的惟一有效的临床指标。

3、关于胰岛自身抗体的阳性。胰岛自身抗体，包括胰岛细胞抗体（ICA）、GADA、IAA、IA-2A及ZnT8A是诊断LADA的重要免疫指标。ICA由于检测方法难标准化，目前临床应用有限。LADA的筛查主要采用GADA。因GADA出现早且持续时间长，临床预测价值已证实，加之检测业已标准化，是迄今公认的诊断LADA最敏感的免疫指标。其余如IAA、IA- 2A及新近发现的ZnT8A等阳性对LADA的诊断也有参考价值。虽然IAA、IA2A及ZnT8A在中国人群中阳性率低于高加索人群，但结合GADA检测仍可提高LADA诊断的敏感性。羧基肽酶H自身抗体（CPH）、SOX13抗体等也被报道与自身免疫糖尿病相关，但因其与胰岛功能无明显关联，尚未广泛应用于临床诊断。

综上所述，我们推荐中国LADA的诊断标准为：糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备下述3项：

（1）胰岛自身抗体阳性（GADA）为首先推荐检测的抗体，联合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高检出率；

（2）年龄≥18岁[如年龄<18岁并具有（1）和（3）者则诊断为LADY]；

（3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。

（八）治疗策略

严格控制血糖，保护胰岛β细胞功能，减少急慢性并发症的发生是糖尿病治疗的共同目标；而干预自身免疫以阻止免疫性胰岛β细胞破坏或促进胰岛β细胞再生修复是LADA的病因性治疗。鉴于LADA自身免疫反应相对较弱且其过程较长，其非胰岛素依赖阶段的“治疗窗口”时间较经典1型糖尿病长，这为尝试免疫干预措施提供了难得的契机。由于LADA是一类自身免疫性疾病，因此通过免疫调节措施保护残存胰岛β细胞功能或延缓其衰退速度，是临床可行的特殊治疗策略。最近一项荟萃分析系统回顾了目前LADA的临床治疗方法，共有10项研究、1019例受试者纳入分析，结论如下：

1、小剂量胰岛素疗法的有效性被进一步证明，其机制与诱导免疫耐受、促使β细胞休息、减少炎症反应等有关。LADA通常在新诊断时不需要胰岛素，并且早期可以通过改变生活方式而取得代谢控制。一旦通过生活方式和口服降糖药物不能控制LADA患者的血糖水平，则应启用胰岛素治疗。已有报道早期使用胰岛素治疗LADA较其他药物获益更大。胰岛素应该在LADA起病初期使用，或尽量在其他口服降糖药前早期使用。相比而言，磺脲类药物格列本脲可增加胰岛自身抗原表达，维持ICA阳性，使LADA患者胰岛β细胞功能减退加快。因此，目前多主张避免使用磺脲类药物治疗LADA。

2、胰岛特异性抗原GAD疫苗为LADA的免疫治疗带来希望。一项GAD65临床随访5年研究显示，空腹及餐后C肽水平（20μg组）在5年后仍得到改善。

3、维生素D的早期使用呈现出胰岛β细胞功能的保护作用。周智广研究组使用维生素D与胰岛素联合治疗随访1年，较单用胰岛素组能更好地保护空腹C肽水平。其机制为维生素D可调节LADA的单个核细胞Toll样受体（TLR）的反应性。

4、低剂量雷公藤多甙试验性免疫抑制治疗LADA，呈现可保护残存胰岛β细胞功能的趋势。

5、噻唑烷二酮类药物治疗LADA的潜在优越性受到关注。该类药物尚具有抗炎及免疫调节作用，并能降低1型糖尿病模型NOD小鼠的发病率及减轻胰岛炎症。周智广研究组3年随访研究显示罗格列酮单用或与胰岛素合用均可保护LADA患者胰岛β细胞功能，但不应忽视罗格列酮的心血管不良反应的可能性。

上述干预措施的机制涉及促进β细胞休息，诱导免疫耐受、免疫抑制及免疫调节等；试验结果尚属初步，亟待大样本、多中心研究证实。对于新诊断的处于非胰岛素依赖阶段的LADA患者，现有口服降糖药（二肽基肽酶-4抑制剂、格列酮类、双胍类、糖苷酶抑制剂或非磺脲类胰岛素促泌剂）中何类药物较好？何种胰岛素给药方案最佳？联合用药是否更好？其他免疫治疗如CD3单抗、CD20单抗、IL-1β受体拮抗剂等是否在LADA中有效？均有待随机对照研究结果回答。

综合上述分析，我们建议：LADA患者应避免使用磺脲类药物；LADA患者如代谢状态（血糖、糖化血红蛋白、胰岛功能等）良好，可考虑使用除磺脲类外的其他口服降糖药治疗方案（双胍类等），直至进展至胰岛素依赖阶段；胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者应早期使用胰岛素治疗。