柳叶刀：基因检测有助预测抗凝治疗出血风险及临床预后

FDA对华法林说明书的声明指出，CYP2C9和VKORC1变异可以帮助医生选择药物最佳剂量。虽然遗传信息可以用于指导治疗及INR达到治疗范围，但此前的研究未能证明基于基因型的治疗可以降低不良事件发生率，如卒中或出血。来自布莱根妇女医院的研究者基于ENGAGE AF-TIMI 48研究数据进行了一项新的分析，旨在识别华法林治疗中出血风险较高的患者；并试图证明基因变异可以帮助医生预测患者临床预后。

研究者根据CYP2C9和VKORC1的基因变异定义了华法林敏感和高敏。结果显示，对华法林治疗基因敏感的个体在治疗90天的出血风险明显高于一般个体；华法林敏感和高敏者服用依度沙班（Xa因子抑制剂）有更大的早期安全性获益。论文发表于3月10日的《柳叶刀》杂志。

主要研究者Jessica Mega博士（布莱根妇女医院）指出，在使用华法林治疗的患者中，高敏和敏感者处于过度抗凝状态的时间更长（过度抗凝定义为INR＞3），在首个90天的出血风险更高。这一分析既包括了药理效应还包括了临床预后影响。

高级研究员Marc Sabatine博士（布莱根妇女医院）认为，这一结果有助于指导我们在治疗早期检查INR，并最终找出合适的用药剂量。使用华法林面临的挑战是我们要猜测使用剂量。本研究中的患者和事件数都足够确定基因和出血事件的相关性，而不仅仅是基因和药物措施的相关性。

从基因到出血事件

ENGAGE AF-TIMI 48研究是一项随机双盲安慰剂对照试验，比较房颤患者使用依度沙班和华法林预防卒中的疗效和安全性。中位随访时间为2.8年。结果显示，两个剂量的依度沙班在卒中和系统性栓塞方面均不劣于华法林，且出血和心血管死亡风险显著降低。基于这项研究依度沙班被批准用于房颤患者的卒中预防。

在基因分析中，4833例服用华法林的患者中有62%为正常反应者（野生型CYP2C9和VKORC1），35.4%为敏感反应者（一般1-2个变异等位基因），2.9%为高敏反应者（3-4个变异等位基因）。如上所述，敏感和高敏反应者，华法林有更大的INR值。正常、敏感和高敏组患者90天时的平均INR值在正常范围内的比例分别为1.7%、2.5%和6.6%。总体而言，华法林敏感反应者90天时的出血风险比正常反应者增加了31%；而高敏反应者比正常反应者高2.5倍多（HR 2.66，P<0.0001）。

图1 三组患者累积出血发生率

图2 不同HAS-BLED评分和华法林反应性组的出血发生率

Mega指出，独立于HAS-BLED等临床风险评分，基因型可以提供额外的后续出血风险信息。在华法林高敏和敏感患者中，与华法林组相比，依度沙班组在减少出血风险方面的获益显著高于正常反应者。依度沙班、阿哌沙班、利伐沙班和达比加群是重要的抗凝新药，但目前医生仍在积累经验，探索如何以及何时应用这些药物。在这项分析中，研究者可以根据对华法林的基因敏感性来确定患者服用依度沙班的获益差异，同时再次告诉我们哪些患者在早期能够获益更大。

而Alan Wu博士（加利福尼亚大学）在随刊评论中指出，上述分析得出的结论需要经过随机对照临床试验的验证。