骨肉瘤精准医学--机遇、挑战与实践

作者：上海交通大学附属第一人民医院骨科  华莹奇

骨肉瘤是基因背景非常复杂的疾病，至今未明确发病机理和驱动肿瘤发生的基因。因此，骨肉瘤的基础研究和诊疗的进步都存在着许多的困难和挑战。20年来，骨肉瘤的治疗仍然以经典药物为主的新辅助化疗为主，在临床，面对骨肉瘤的化疗失败、高肺转移率，临床医生往往处于很被动的地位，缺乏新的治疗手段。

因为发病率较低，骨肉瘤开展大规模的前瞻性随机对照研究较困难，因此依靠循证医学证据来改变临床实践，从而提高患者的生存率，进展十分缓慢。近年来随着以基因测序为基础的生物医学发展迅速，尤其在肿瘤领域，许多肿瘤都发现了特定的驱动基因，或者与治疗效果相关的分子标记物。精准医学即利用以基因测序、生物信息分析为前提，为每个患者量身定制最佳治疗方案，达到治疗效果最大化和副作用最小化，在这样的背景下，骨肉瘤精准医学的发展面临了机遇和挑战，有以下方向具有较好的研发前景。

1.骨肉瘤驱动基因(drivergene)的探索及分子分型。骨肉瘤复杂的基因背景意味着存在较广泛，差异较大的驱动肿瘤生长的基因突变谱，发病年龄及病理亚型间可能各不相同。目前几项较大规模的测序研究证实了这一点，同时，也初步发掘了一些较为普遍的基因突变，例如p53，PI3K相关通路，然而目前缺少更直接的证据证明上述突变或通路可作为治疗靶点使病人获益，需要进一步采集使用药物相关的标本进行深入的研究。

2.精准诊断与精准监控预后：骨肉瘤转移率高，患者存在微转移率高达80%，这方面目前主要存在两个临床问题：1)缺乏高精度、灵敏的检测微转移灶的指标;2)化疗无法杀死的微转移灶成为肿瘤复燃的根源，耐药机理不明确，因此分离、研究骨肉瘤循环肿瘤细胞CTC具有重要临床意义。尽管骨肉瘤缺乏特异、明确的表面标记物，骨肉瘤CTC的研究也取得了一些进展，包括基于细胞物理差异的分选法，阴性富集发等。此外，循环肿瘤DNA(ctDNA)检测相关研究的进步也为更精准的检测骨肉瘤化疗效果提供了一种手段，相对与CTC，ctDNA灵敏度更高，检测成本较低。最后，ctDNA的研究以及CTC分离后进行深度的测序研究对于发现化疗耐药和肺转移的机理具有重要的意义。

3.病人来源移植瘤模型(patientderivedxenograft,PDX)：骨肉瘤对化疗的有效率在60-70%，面对化疗耐药，二三线药物的有效率十分有限，临床选择二三线药物也缺乏统一的标准。针对这些问题，建立病人来源骨肉瘤移植模型，进一步利用动物模型监测下一步化疗药物及靶向药物的敏感性，为提高化疗有效率提供了一种值得尝试的手段。此外，利用PDX模型还可以进行针对骨肉瘤的新药研发及相关发病机理研究，是骨肉瘤精准医学开展一种非常有用的工具和手段。

骨肉瘤精准医学的发展还有许多未知领域等待探索，生物医药技术的发展提供了良好的契机，面对机遇和挑战，以临床病例和标本为基础，多中心的联合攻关，多科学交叉合作，希望实现诊疗的突破。