当心基因测序结果的误读

早在美国总统奥巴马2015年在国情咨文演讲中宣布实施“精准医学”计划之前，个人基因组测序就已应用于临床。如2011年10月6日，苹果电脑创办人之一、前CEO乔布斯患胰腺癌病逝，他在治疗时就曾对自己的肿瘤及全基因谱进行了测序，以进行个体化治疗，但是终未能治。

乔布斯及许多癌症患者未能获治的原因很复杂，但不可否认，不仅未来癌症患者，其他疾病患者需要面对的是，要根据基因的不同进行精准医疗。但近期的一系列研究为基因组测序指导疾病治疗，尤其是癌症治疗提出了挑战，而其中最大的挑战则是，如何解读基因与癌症或其他疾病的关系，从而选择最好和最有效的治疗方式。

以世界第一大癌——肺癌治疗为例，个体化的精准治疗至关重要。研究人员对肺癌的研究发现，肺癌可以分成4种类型：吸烟患者的腺癌、吸烟患者的鳞癌、不吸烟患者的腺癌和不吸烟患者的鳞癌。这4种类型的肺癌不仅都有各自的驱动基因（主要致癌基因），也有共同的致癌基因。在不吸烟者的腺癌患者中，表皮生长因子受体（EGFR）基因是一种最常见的驱动基因；而在吸烟患者的腺癌中，KRAS则是最常见的驱动基因。

RAS基因是一大类致癌基因，约30%的人恶性肿瘤与RAS基因突变有关。人类有3种RAS基因，即HRAS、KRAS和NRAS，它们分别定位于11、12、1号染色体，前两者是大鼠肉瘤病毒的转化基因，后者是从人神经母细胞瘤中分离得到的。RAS基因能编码蛋白质P21。HRAS、KRAS和NRAS都是致癌基因，而且KRAS不仅与肺癌有关，也与胃肠道癌症有关。

对于EGFR导致肺腺癌的患者，吉非替尼是很有效的化疗药物；而对于KRAS为驱动基因引发的吸烟者所患的肺腺癌，则用法尼基转移酶（FTase）抑制剂及RAS/RAF通路下游效应分子MEK抑制剂最有效。因此，对于肺癌患者，在治疗前进行基因检测，知道是由哪种驱动基因导致的，就可以有针对性地用药，不仅可以提高疗效，而且会减少副作用和经济负担。

不过，研究人员发现，个人基因组的测序可能出现误读和误解。美国约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学和病理学教授维克多·威尔库尔斯库的研究团队分析了由个人基因组诊断（Personal Genome Diagnostics）公司对815名癌症患者的基因组测序数据，这些患者所患的癌症包括乳腺癌、脑癌、肾癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、血癌和黑色素瘤。结果发现，测序结果并不能完全反映癌症患者的真正病因。研究人员把这些癌症基因变化与正常组织基因组进行对比后发现，并不是所有的癌症基因改变都与肿瘤直接相关。一些基因发生改变只是生殖细胞变化，它们是从正常组织中遗传的基因变化，在人与人之间有所不同。

他们发现，在只考虑患者肿瘤中所发现的基因变化并过滤掉最著名的种系变化后，只有382个基因变异可能与肿瘤相关。但在比较患者的全种系基因组与他们的肿瘤基因组之后，威尔库尔斯库等人发现，这些与肿瘤可能有关的基因变异中约有249个是患者正常组织的一部分，是遗传变异而不是肿瘤的特异性变异。如果只考虑肿瘤基因组测序所发现的基因变异，则有65%是假阳性，与患者的肿瘤并不相关。另外，当把患者的肿瘤基因组与生殖细胞的基因组进行比较时发现，这些基因变化也有33%是假阳性，这些假阳性影响48%的患者。

威尔库尔斯库等人的研究结果提出了一个普遍性的问题：肿瘤基因组假阳性的出现，或基因与癌症有无相关、关联性的大与小，必然会影响到对肿瘤的诊断和治疗。这也许不是基因组测序是否准确的问题，而是解读基因是否与癌症有关的问题，但是这一问题反映了对基因测序的解读可能误导对疾病的诊治，尤其是对患者的精准治疗。

因此，对个人基因组与疾病，如癌症关联性的解读就成为精准医疗或个性化治疗迫切需要解决的问题。问题的要害在于，需要通过比较一个人的肿瘤及其正常细胞的基因序列，甚至还需要比较个人基因中有哪些基因甲基化，即表观遗传的变化，才能知道哪些基因变异与癌症相关，哪些变异与癌症无关，据此才能采用合理的治疗方式和药物，从而使癌症的治疗更为精准和有效。