加强糖尿病肾脏病变的筛查和防治
作者：复旦大学附属华山医院内分泌科 胡仁明
近年来世界各国加强了对糖尿病及糖尿病肾病防治的研究。据统计，2013年全球发表SCI收录的糖尿病肾病有关论文692篇，其中美国135篇，中国、日本和印度分别为120、75和37篇。中国在糖尿病肾病研究的论文数量位居第二，显示了我国在糖尿病肾病防治领域的研究已有长足进步。值得关注的是，由于我国已是世界第一糖尿病大国，也是糖尿病肾脏病变大国[1]，并且糖尿病导致肾功能衰竭而透析的患者比例还在快速增长，因此，我们还需加强对糖尿病肾病防治的研究，特别是加强糖尿病早期肾病的筛查。
一、筛查早期糖尿病肾病的方法和指标
（一）白蛋白尿
1.微量白蛋白尿是糖尿病肾病的最早期的临床监测指标之一：从病理生理过程考虑，微量白蛋白尿的增加涉及3个方面：（1）肾小球过滤屏障的改变，包括肾小球基底膜的增厚和通透性的增加及足突细胞的减少，导致血浆通过肾脏产生的原尿中的白蛋白量增加。（2）肾小管功能的损伤：原尿经肾小管再吸收和分泌形成终尿，近年发现糖尿病肾病患者肾小管蛋白质的再吸收减少，导致白蛋白尿增加。另外肾小管也可分泌蛋白质至尿中。（3）既有肾小球过滤屏障的改变，又有肾小管功能的损伤[2]。微量白蛋白尿是糖尿病早期肾病的常用指标，也是糖尿病肾病治疗效果判断的主要指标。
2.推荐检测微量白蛋白尿/肌酐比值（ACR）：除了大量蛋白尿或严重肾功能损伤的患者以外，肌酐通常以恒定的速度通过肾脏，所以尿肌酐与尿量密切相关，采用尿肌酐做校正可去除尿量对尿白蛋白排泄量的影响，因此 ACR更正确地反映肾功能的状态[3]。多个指南提倡测定ACR。近年国内市场供应的尿ACR检测试纸[4]，快速且简便，非常适于推广使用，尤其是基层单位。
3.微量白蛋白尿并不是糖尿病肾病的“专利”：微量白蛋白尿的增加不仅反映肾小球和肾小管功能的损伤，同时也反映全身血管内皮的损害。在其他代谢性慢性低度炎症疾病（如动脉粥样硬化、肥胖等）及一些免疫性疾病（风湿性关节炎）或肿瘤患者微量白蛋白尿也增加[3，5]。考虑到糖尿病和糖尿病肾病都与慢性低度炎症有密切关系[6-7]，故笔者认为微量白蛋白尿可认为是炎症反应的指标更为适当。
（二）肾小球滤过率（GFR）
每分钟肾血浆流量约660 ml，流经肾的血浆约有1/5由肾小球滤入囊腔生成原尿。正常成人，GFR应>90 ml·min-1·1.73 m-2，认为<60 ml·min-1·1.73 m-2时就已经处于CKD三期的状态，需要认真进行治疗了。<15 ml·min-1·1.73 m-2时应开始进行透析治疗。一组病理证实糖尿病肾病的研究显示GFR（不是白蛋白尿）与糖尿病肾病的严重程度及肌酐密切相关，提示GFR反映糖尿病肾病的病变程度优于白蛋白尿。但是GFR测定较为复杂，现多采用血浆肌酐计算的方法[预估肾小球滤过率（eGFR）],如肾脏病饮食改良法（MDRD）。许多国家的指南都建议每年糖尿病者检测eGFR。eGFR不仅应用于CKD的分类，且广泛的作为判断药物对肾脏毒副作用的指标[7]，因此受到临床医生的青睐。
（三）探索糖尿病肾病的新指标
研究工作者正在致力于建立反映肾功能的更敏感和特异的检测指标，如转化生长因子β1（TGF-β1）、IgG[8]、转铁蛋白（TRF）[9]、细胞外基质（ECM）、肾损伤分子1（Kim-1）[10]及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）[11]，抵抗素样分子β被认为比微量白蛋白尿能更早地发现糖尿病肾病[12]。上海复旦大学附属华山医院从65例糖尿病肾病患者和65例非糖尿病肾病的患者血清蛋白质指纹图谱的比较中筛选到22个在糖尿病肾病（DN）中上调、24个在DN中下调的蛋白质或多肽，并建立诊断决策树模型，盲法验证模型的敏感性90.9%，特异性89.3%[13]。可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1水平）预测发展到明显蛋白尿和肾功能衰竭[14]。上述因子和方法可能作为糖尿病肾病早期诊断的工具，但其可靠性、特异性、敏感性仍需更多研究证实，目前尚未作为诊断依据。
二、糖尿病肾病的诊断
1.慢性肾脏病（CKD）：2007年美国肾脏病专家提出了CKD的概念和临床诊断及分型[3]，美国糖尿病协会（ADA）随后建议糖尿病者需每年检测CKD。CKD反映了各种原因导致的肾脏的损伤，因此对于筛查糖尿病肾病具有重要价值。临床研究已证明CKD3期患者中20%~30%微量白蛋白尿正常。CKD 1~2期患者可能微量白蛋白尿增加，但是GFR正常[15]。因此可以理解CKD的优势在于综合了微量白蛋白尿和GFR测定的长处。所以糖尿病患者每年必须检测白蛋白尿及eGFR并评估CKD。
2.糖尿病肾脏病（DKD）：2007年美国肾病专家基于白蛋白尿和另外一个微血管并发症（视网膜病变）是否存在提出了DKD的诊断线索，即2型糖尿病（T2DM）患者大量白蛋白尿或微量白蛋白尿并发视网膜病变者可诊断DKD[3]，今年10月ADA终于认同DKD的诊断标准[16]。美国肾病专家可能忽略GFR的因素,因此我们提出了DKD诊断的新方案：T2DM并发视网膜病变及任何1期CKD即可考虑DKD的诊断。
3.DKD应该替代DN：两者均反映糖尿病所导致的肾脏病变[15]。依据1型糖尿病白蛋白尿的状况，提出DN的分型和诊断并一直延用至今。DN的主要不足之处是仅依赖白蛋白的排量来诊断和分型，而忽略了GFR及其他微血管并发症的参考价值。因此笔者认为DKD应该替代DN，当然在此之前需探讨和完善DKD诊断的线索标准。
三、糖尿病肾病的防治
1.可逆期：早期糖尿病肾病（微量白蛋白尿CKD1~3期）是可逆的，因此需不失时机，及时诊断治疗，以便恢复肾功能及延迟发展为肾功能衰竭。
2.系统工程：糖尿病肾病防治是复杂的，需要降糖、降脂、降血压等多种药物综合处理。
3.安全性：大部分降糖、降脂、降血压的药物在糖尿病肾病早期应用是安全的，CKD3b以后的患者，需注意药物减量或停用。仅少数品种（瑞格列奈、利格列汀等）在CKD各期都不需要减量。
4.中医中药：提倡中西医结合治疗，但需注意个别中药成分[17]（如木通、马兜铃）可损伤肾功能。
5.会诊转科：笔者认为在如下情况时可考虑肾脏科会诊或转科或共同诊治:（1）考虑糖尿病肾病的诊断，但无糖尿病视网膜病变，无白蛋白尿，大量蛋白尿或尿沉渣。（2）三种降压药联合应用，血压仍控制不佳。（3）GFR快速下降。（4）GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2。（5）并发继发性甲状旁腺功能亢进、贫血、高血钾、体液潴留等。
6.生活干预：平衡饮食，适当有氧运动。近年研究证明运动可增加血浆胰高血糖素样肽1(GLP-1)水平。CKD患者每天30 min的运动（走路）是安全可行且降低白细胞介素6/白细胞介素10（IL-6/IL-10）的比值和减少T淋巴细胞及单核细胞的激活[18]。
严格控制糖尿病肾病的各种危险因素（降糖、降脂、降血压）及生活干预，糖尿病肾病发展为透析的比例下降，生存率明显提高[18]。所以经过综合防治，包括生活干预，我国糖尿病肾病的患病率及糖尿病所致肾功能衰竭而透析的比例可望下降。
参考文献
[1] Zhuo L，Zou G，Li W，et al. Prevalence of diabetic nephropathy complicating non-diabetic renal disease among Chinese patients with type 2 diabetes mellitus［J］. Eur J Med Res，2013，18:4.
[2] Zoja C,Abbate M，Remuzzi G. Progression of renal injury toward interstitial inflammation and glomerular sclerosis is dependent on abnormal protein filtration［J］. Nephrol Dial Transplant，2014 Aug 2. pii: gfu261. [Epub ahead of print]
[3] KDOQI. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease［J］.Am J Kidney Dis,2007，49（2 Suppl 2）:S12-154.
[4] Catrine K,Ellen D,Andrew Thomas G,et al. Development and performance of albumin-creatine ratio assay on the afinion AS100 analyzer［J］ Point of Care,2009，8:16-20.
[5] Hara M，Ando M，Maeda Y，et al. Proteinuria is a simple sign of systemic inflammation that leads to a poor prognosis in individuals affected with non-Hodgkin lymphoma［J］. Clin Nephrol，2014,82:51-57.
[6] 陈立立，胡仁明. 2型糖尿病发病的炎症机制［J］.中华糖尿病杂志，2012,4: 204-209.
[7] 赵苇苇，胡仁明.关注巨噬细胞在慢性低度炎症性疾病中的作用［J］.中华内分泌代谢杂志，2011,3:189-192.
[8] Yashima I，Hirayama T，Shiiki H，et al. Diagnostic significance of urinary immunoglobulin G in diabetic nephropathy［J］. Nihon Jinzo Gakkai Shi,1999，41: 787-796.
[9] Kanauchi M，Akai Y，Hashimoto T. Transferrinuria in type 2 diabetic patients with early nephropathy and tubulointerstitial injury［J］. Eur J Intern Med，2002，13: 190-193.
[10] Yazawa M，Tsuchida A，Imai Y， et al. [Laminin and collagen（type IV）]［J］. Nihon Rinsho,2002，60 Suppl 8: S575-580.
[11] Bolignano D，Lacquaniti A，Coppolino G，et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin（NGAL）and progression of chronic kidney disease［J］. Clin J Am Soc Nephrol,2009，4: 337-344.
[12] WeiWei，Wei Gong,Bin lu,et al. Resistin like molecule β promotors renal injury by modulating mesangial cell proliferation in the development of diabetes nephiropathy［C/OL］ .［2014-09-11］. https://endo.confex.com/endo/2014endo/webprogram/paper 14757.html.
[13] Yang YH，Zhang S，Cui JF，et al. Diagnostic potential of serum protein pattern in type 2 diabetic nephropathy［J］. Diabet Med,2007,24:1386-1392.
[14] Roy MS，Janal MN，Crosby J,et al. Markers of endothelial dysfunction and inflammation predict progression of diabetic nephropathy in African Americans with type 1 diabetes［J］. Kidney Int，2014 Jun 11. doi: 10.1038/ki.2014.212.
[15] Lu B，Gong W，Yang Z，et al. An evaluation of the diabetic kidney disease definition in chinese patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus［J］. J Int Med Res,2009，37:1493-1500.
[16] Tuttle KR,Bakris GL,Bilous RW,et al.Diabetic kidney Disease:A Report from an ADA consensus conference［J］. Am J Kidney Dis, 2014, 64:510-533.
[17] 尹广,胡伟新,黎磊石. 木通中毒的肾脏损害［J］. 肾脏病与透析肾移植杂志,1999,8 :10-14.
[18] Viana JL，Kosmadakis GC，Watson EL，et al. Evidence for anti-inflammatory effects of Exrcise in CKD［J］. J Am Soc Nephrol,2014,25:2121-2130.
[19] Andrésdóttir G，Jensen ML，Carstensen B，et al. Improved survival and renal prognosis of patients with type 2 diabetes and nephropathy with improved control of risk factors［J］. Diabetes Care,2014，37:1660-1667.
近年来世界各国加强了对糖尿病及糖尿病肾病防治的研究。据统计，2013年全球发表SCI收录的糖尿病肾病有关论文692篇，其中美国135篇，中国、日本和印度分别为120、75和37篇。中国在糖尿病肾病研究的论文数量位居第二，显示了我国在糖尿病肾病防治领域的研究已有长足进步。值得关注的是，由于我国已是世界第一糖尿病大国，也是糖尿病肾脏病变大国[1]，并且糖尿病导致肾功能衰竭而透析的患者比例还在快速增长，因此，我们还需加强对糖尿病肾病防治的研究，特别是加强糖尿病早期肾病的筛查。
一、筛查早期糖尿病肾病的方法和指标
（一）白蛋白尿
1.微量白蛋白尿是糖尿病肾病的最早期的临床监测指标之一：从病理生理过程考虑，微量白蛋白尿的增加涉及3个方面：（1）肾小球过滤屏障的改变，包括肾小球基底膜的增厚和通透性的增加及足突细胞的减少，导致血浆通过肾脏产生的原尿中的白蛋白量增加。（2）肾小管功能的损伤：原尿经肾小管再吸收和分泌形成终尿，近年发现糖尿病肾病患者肾小管蛋白质的再吸收减少，导致白蛋白尿增加。另外肾小管也可分泌蛋白质至尿中。（3）既有肾小球过滤屏障的改变，又有肾小管功能的损伤[2]。微量白蛋白尿是糖尿病早期肾病的常用指标，也是糖尿病肾病治疗效果判断的主要指标。
2.推荐检测微量白蛋白尿/肌酐比值（ACR）：除了大量蛋白尿或严重肾功能损伤的患者以外，肌酐通常以恒定的速度通过肾脏，所以尿肌酐与尿量密切相关，采用尿肌酐做校正可去除尿量对尿白蛋白排泄量的影响，因此 ACR更正确地反映肾功能的状态[3]。多个指南提倡测定ACR。近年国内市场供应的尿ACR检测试纸[4]，快速且简便，非常适于推广使用，尤其是基层单位。
3.微量白蛋白尿并不是糖尿病肾病的“专利”：微量白蛋白尿的增加不仅反映肾小球和肾小管功能的损伤，同时也反映全身血管内皮的损害。在其他代谢性慢性低度炎症疾病（如动脉粥样硬化、肥胖等）及一些免疫性疾病（风湿性关节炎）或肿瘤患者微量白蛋白尿也增加[3，5]。考虑到糖尿病和糖尿病肾病都与慢性低度炎症有密切关系[6-7]，故笔者认为微量白蛋白尿可认为是炎症反应的指标更为适当。
（二）肾小球滤过率（GFR）
每分钟肾血浆流量约660 ml，流经肾的血浆约有1/5由肾小球滤入囊腔生成原尿。正常成人，GFR应>90 ml·min-1·1.73 m-2，认为<60 ml·min-1·1.73 m-2时就已经处于CKD三期的状态，需要认真进行治疗了。<15 ml·min-1·1.73 m-2时应开始进行透析治疗。一组病理证实糖尿病肾病的研究显示GFR（不是白蛋白尿）与糖尿病肾病的严重程度及肌酐密切相关，提示GFR反映糖尿病肾病的病变程度优于白蛋白尿。但是GFR测定较为复杂，现多采用血浆肌酐计算的方法[预估肾小球滤过率（eGFR）],如肾脏病饮食改良法（MDRD）。许多国家的指南都建议每年糖尿病者检测eGFR。eGFR不仅应用于CKD的分类，且广泛的作为判断药物对肾脏毒副作用的指标[7]，因此受到临床医生的青睐。
（三）探索糖尿病肾病的新指标
研究工作者正在致力于建立反映肾功能的更敏感和特异的检测指标，如转化生长因子β1（TGF-β1）、IgG[8]、转铁蛋白（TRF）[9]、细胞外基质（ECM）、肾损伤分子1（Kim-1）[10]及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）[11]，抵抗素样分子β被认为比微量白蛋白尿能更早地发现糖尿病肾病[12]。上海复旦大学附属华山医院从65例糖尿病肾病患者和65例非糖尿病肾病的患者血清蛋白质指纹图谱的比较中筛选到22个在糖尿病肾病（DN）中上调、24个在DN中下调的蛋白质或多肽，并建立诊断决策树模型，盲法验证模型的敏感性90.9%，特异性89.3%[13]。可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1水平）预测发展到明显蛋白尿和肾功能衰竭[14]。上述因子和方法可能作为糖尿病肾病早期诊断的工具，但其可靠性、特异性、敏感性仍需更多研究证实，目前尚未作为诊断依据。
二、糖尿病肾病的诊断
1.慢性肾脏病（CKD）：2007年美国肾脏病专家提出了CKD的概念和临床诊断及分型[3]，美国糖尿病协会（ADA）随后建议糖尿病者需每年检测CKD。CKD反映了各种原因导致的肾脏的损伤，因此对于筛查糖尿病肾病具有重要价值。临床研究已证明CKD3期患者中20%~30%微量白蛋白尿正常。CKD 1~2期患者可能微量白蛋白尿增加，但是GFR正常[15]。因此可以理解CKD的优势在于综合了微量白蛋白尿和GFR测定的长处。所以糖尿病患者每年必须检测白蛋白尿及eGFR并评估CKD。
2.糖尿病肾脏病（DKD）：2007年美国肾病专家基于白蛋白尿和另外一个微血管并发症（视网膜病变）是否存在提出了DKD的诊断线索，即2型糖尿病（T2DM）患者大量白蛋白尿或微量白蛋白尿并发视网膜病变者可诊断DKD[3]，今年10月ADA终于认同DKD的诊断标准[16]。美国肾病专家可能忽略GFR的因素,因此我们提出了DKD诊断的新方案：T2DM并发视网膜病变及任何1期CKD即可考虑DKD的诊断。
3.DKD应该替代DN：两者均反映糖尿病所导致的肾脏病变[15]。依据1型糖尿病白蛋白尿的状况，提出DN的分型和诊断并一直延用至今。DN的主要不足之处是仅依赖白蛋白的排量来诊断和分型，而忽略了GFR及其他微血管并发症的参考价值。因此笔者认为DKD应该替代DN，当然在此之前需探讨和完善DKD诊断的线索标准。
三、糖尿病肾病的防治
1.可逆期：早期糖尿病肾病（微量白蛋白尿CKD1~3期）是可逆的，因此需不失时机，及时诊断治疗，以便恢复肾功能及延迟发展为肾功能衰竭。
2.系统工程：糖尿病肾病防治是复杂的，需要降糖、降脂、降血压等多种药物综合处理。
3.安全性：大部分降糖、降脂、降血压的药物在糖尿病肾病早期应用是安全的，CKD3b以后的患者，需注意药物减量或停用。仅少数品种（瑞格列奈、利格列汀等）在CKD各期都不需要减量。
4.中医中药：提倡中西医结合治疗，但需注意个别中药成分[17]（如木通、马兜铃）可损伤肾功能。
5.会诊转科：笔者认为在如下情况时可考虑肾脏科会诊或转科或共同诊治:（1）考虑糖尿病肾病的诊断，但无糖尿病视网膜病变，无白蛋白尿，大量蛋白尿或尿沉渣。（2）三种降压药联合应用，血压仍控制不佳。（3）GFR快速下降。（4）GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2。（5）并发继发性甲状旁腺功能亢进、贫血、高血钾、体液潴留等。
6.生活干预：平衡饮食，适当有氧运动。近年研究证明运动可增加血浆胰高血糖素样肽1(GLP-1)水平。CKD患者每天30 min的运动（走路）是安全可行且降低白细胞介素6/白细胞介素10（IL-6/IL-10）的比值和减少T淋巴细胞及单核细胞的激活[18]。
严格控制糖尿病肾病的各种危险因素（降糖、降脂、降血压）及生活干预，糖尿病肾病发展为透析的比例下降，生存率明显提高[18]。所以经过综合防治，包括生活干预，我国糖尿病肾病的患病率及糖尿病所致肾功能衰竭而透析的比例可望下降。
参考文献
[1] Zhuo L，Zou G，Li W，et al. Prevalence of diabetic nephropathy complicating non-diabetic renal disease among Chinese patients with type 2 diabetes mellitus［J］. Eur J Med Res，2013，18:4.
[2] Zoja C,Abbate M，Remuzzi G. Progression of renal injury toward interstitial inflammation and glomerular sclerosis is dependent on abnormal protein filtration［J］. Nephrol Dial Transplant，2014 Aug 2. pii: gfu261. [Epub ahead of print]
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[4] Catrine K,Ellen D,Andrew Thomas G,et al. Development and performance of albumin-creatine ratio assay on the afinion AS100 analyzer［J］ Point of Care,2009，8:16-20.
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[13] Yang YH，Zhang S，Cui JF，et al. Diagnostic potential of serum protein pattern in type 2 diabetic nephropathy［J］. Diabet Med,2007,24:1386-1392.
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[15] Lu B，Gong W，Yang Z，et al. An evaluation of the diabetic kidney disease definition in chinese patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus［J］. J Int Med Res,2009，37:1493-1500.
[16] Tuttle KR,Bakris GL,Bilous RW,et al.Diabetic kidney Disease:A Report from an ADA consensus conference［J］. Am J Kidney Dis, 2014, 64:510-533.
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