认识糖尿病特殊类型 提高糖尿病防治水平
作者：卫生部北京中日友好医院内分泌科 萧建中
糖尿病分型的变迁，反映了人类对糖尿病认识的变化和进步。最初人们发现青少年糖尿病与成年人糖尿病有不同的特点，因而将糖尿病分为青少年型和成年型，并根据是否需要胰岛素维持生命分为胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病。而最新的分型是基于对糖尿病发病机制的认识进展，将糖尿病主要分为4大类型：1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病（GDM）。此外，常见的糖尿病类型中还存在一些特殊的表现，也给我们的临床诊治工作带来挑战。加强对特殊类型糖尿病的认识，注意区别常见糖尿病类型中的特殊表现，对提高糖尿病防治水平非常重要。
一、特殊类型糖尿病的诊断要点
特殊类型糖尿病实际上是指一些发病机制相对明确的糖尿病，按照美国糖尿病学会（ADA）2010年修订的诊断标准，可以分为8个亚类，包括：β细胞功能遗传缺陷、胰岛素作用遗传缺陷、胰岛素外分泌病变、内分泌疾病、药物或化学物诱导、感染、免疫介导的罕见类型和其他遗传综合征有时伴糖尿病［1］。近年来我国对特殊类型糖尿病的认识和诊断水平也有长足进步，特别是成年起病型青少年糖尿病（MODY）［2］、线粒体基因突变引起的糖尿病［3］、永久性新生儿糖尿病［4］和伴极度胰岛素抵抗的糖尿病等。
要从1型、2型糖尿病和GDM患者中辨别出特殊类型的糖尿病，就要注意以下一些临床特点：
1.发病年龄：一般来说，糖尿病的发病年龄与糖尿病有重要的关系。发生在生命早期的糖尿病提示有严重的遗传缺陷，如新生儿糖尿病［4］；在排除自身免疫原因引起的糖尿病后，通常发病越早，与遗传的关系越大。GDM患者中约5%有可能是MODY的表现［5］，还有部分GDM与线粒体基因突变有关［6］。这些基因突变的患者胰岛分泌功能潜能下降，不能代偿妊娠期胰岛素抵抗而出现高血糖。深入调查这部分患者及其家族中糖尿病发生情况和临床特点，有助于发现MODY或线粒体基因突变引起的糖尿病。
2.遗传方式：符合常染色体显性遗传特点的糖尿病，如家族中有发病年龄低于25岁的要考虑MODY，而符合母系遗传特点的糖尿病则提示线粒体基因突变。
3.特殊体形或临床表现：发现脂肪萎缩时要考虑脂肪萎缩性糖尿病，生长发育障碍要考虑Turner 综合征，肥胖、肌张力低、性功能下降和有特殊的体形要考虑Prader-Willi综合征，伴早老表现的要考虑Wener综合征，而伴有视神经萎缩、尿崩症和神经性耳聋等则不能忽视Wolfram 综合征等。一些伴有少见特殊体形的患者，要考虑遗传综合征疾病。
4.合并表现：内分泌疾病如肢端肥大症、Cushing综合征、血色病和胰腺炎等都有自己特殊的合并表现，需要仔细甄别。比如，男性的肢端肥大症可能表现隐匿，需要详细询问病史及查体才能发现一些线索。Cushing综合征有向心性肥胖、高血压、高血脂等，部分患者无典型的满月脸、水牛背和皮肤紫纹等，与经典的2型糖尿病患者非常类似。有学者在连续100例无明显Cushing综合征表现的新诊断糖尿病患者中，利用过夜和小剂量地塞米松抑制试验筛查，发现5例2项试验均为阳性，其中1例明确诊断为垂体ACTH瘤，手术后缓解［7］。如果糖尿病患者有难以解释的低血钾或难以控制的高血压，需要排除肾上腺疾病包括肾上腺瘤和醛固酮增多症。本期沈小燕等［8］报道的2例原发性血色病导致的糖尿病“误诊”病例，实际上就是临床医师在诊治糖尿病时缺乏全面体检，忽略了血色病的皮肤表现。因此，当患者出现多系统疾病表现时，应先努力从“一元化”的角度去进行解释。
5.胰岛素敏感性：如果患者出现极度的胰岛素抵抗，提示可能存在胰岛素受体抗体、胰岛素受体基因突变或其他影响胰岛素作用的遗传疾病可能。虽然判断胰岛素抵抗尚缺乏简易可靠的方法，往往需要进行正糖钳夹实验才能做出诊断，但我们可以从一些特殊的表现来发现严重胰岛素抵抗的患者，如患者有假性黑棘皮病，或检测血胰岛素水平极高，或在应用胰岛素时需要较高剂量，每天胰岛素用量超过每千克体重1.5 U，均提示有严重胰岛素抵抗。
二、系统筛查可提高特殊类型糖尿病的诊断水平
特殊类型糖尿病可能比我们想象的更常见。根据诊断标准来发现特殊类型糖尿病可能有不足之处。我们都知道，MODY的诊断标准是3点：（1）家系中至少三代均有糖尿病患者，且符合常染色体遗传规律；（2）家系中至少有一个糖尿病患者发病年龄早于25岁；（3）糖尿病确诊后至少2年内不需要胰岛素治疗。其实，应用这个标准可能漏诊大量患者，特别是对于一些诊断不典型的1型或2型糖尿病，如病程长而胰岛残存功能较好的1型糖尿病，或发病相对较早而无胰岛素抵抗表现的2型糖尿病，均提示有MODY的可能。有学者在247例临床诊断的1型糖尿病患者中，对病程超过3年但残存胰岛功能——随机或胰高糖素刺激的C肽水平≥0.2 nmol/L的20例患者进行肝细胞核因子1α或4α (HNF1A或HNF4A)基因测序，结果发现2例HNF1A基因突变［9］。此外，研究者对 322例2型糖尿病患者中，80例45岁以前诊断糖尿病而没有代谢综合征的患者也进行了HNF1A和HNF4A基因测序，同时对40例轻微空腹高血糖患者进行葡萄糖激酶(GCK) 基因测序，结果发现10例HNF1A、2例HNF4A和1例GCK基因突变 (4.0%)，其中只有47%的MODY病例符合指南推荐的诊断测序指征［10］。
当临床表现提示患者可能有特殊类型糖尿病时，要采取针对性的检查方法，结合基因测序等遗传学方法来确定诊断。MODY基因的遗传诊断非常复杂，目前已经发现十余个MODY基因。但应注意的是，我们可能需综合考虑一些基因突变的出现频率以及临床特点而逐步筛查，减少医疗花费。对特殊类型糖尿病的诊断可直接影响临床处理的方式。如新生儿和婴幼儿糖尿病，如果诊断是因Kir6.2和SUR1基因突变引起，采用磺脲类药物治疗，即可有效、简便地治疗该病［4,10-11］。而一些继发于内分泌疾病的糖尿病则可能通过治疗原发病而获痊愈。
三、注意区分糖尿病的特殊表现
在临床中，除了上述一些特殊类型糖尿病外，常见的糖尿病类型也可能出现一些特殊的问题。
1. 暴发性1型糖尿病：这是近年来发现的一个1型糖尿病亚型。自日本最初报告以来［12］，国内外已有较多的报道。这种糖尿病的特殊类型，表现在发病急、糖化血红蛋白通常轻度升高（<8.5%），而胰岛β细胞功能往往非常差，有严重高血糖，可能伴血淀粉酶的升高，但胰岛自身抗体的比例较典型的1型糖尿病低。由于病情凶险，要引起特别重视。
2.长期使用胰岛素带来的胰岛素抗体问题：尽管新型胰岛素制剂的出现为我们控制血糖带来益处，但长期使用胰岛素可能导致胰岛素抗体的出现，这是糖尿病治疗中的一些特殊问题。如高亲和力的抗体会影响胰岛素的作用，而低亲和力的抗体可能引起低血糖的发生。本期有1篇报道长期使用胰岛素后造成低血糖的报告和分析［13］，胰岛素自身抗体造成的低血糖的特点就是不可预见性，由于血糖大幅波动最后造成治疗困难。除试图换用免疫原性低的胰岛素或停用胰岛素外，可能需要激素治疗甚至血浆置换治疗［14］。
3.成人隐匿性自身免疫型糖尿病（LADA）：LADA由于其临床表现介于1型和2型之间，有人也称其为“1.5型”。其临床诊断的重要性在于早期使用胰岛素治疗，避免胰岛素促泌剂的使用，延缓胰岛功能衰竭。据报告，LADA在中国糖尿病患者中约占6%，推算总数超过了500万［15］。但是，由于谷氨酸脱羧酶抗体的检测药盒质量存在一些问题，需要进一步标准化。新型的自身抗体如锌转运蛋白8抗体的检测也有待临床推广应用。
总之，伴随我国科技水平的进步，对糖尿病的研究正逐渐深入，已经获得了一些丰硕成果。作为临床医师，当糖尿病患者出现特殊表现时，我们需要对患者的临床表现特点如发病情况、伴随症状和体征、遗传特点、化验检查结果进行综合分析。在条件允许的情况下，开展遗传诊断。准确地进行分型，不仅有利于探索和认识糖尿病的发生机制，也对正确地治疗这些患者至关重要。
参考文献
［1］ 项坤三.特殊类型糖尿病.上海：上海科技出版社,2011:155-442.
［2］ 陈静，韩学尧，纪立农.新发现的MODY亚型.中国糖尿病杂志,2011,19:552-554.
［3］ 中华医学会糖尿病学分会.线粒体基因突变糖尿病的现状及筛查与诊治的建议.中华医学杂志,2005,28:1951-1956.
［4］ Xiao X, Wang T, Li W, et al. Transfer from insulin to sulfonylurea treatment in a Chinese patient with permanent neonatal diabetes mellitus due to a KCNJ11 R201H mutation. Horm metab Res, 2009,41:580-582.
［5］ Lambrinoudaki I, Vlachou SA, Creatsas G. Genetics in gestational diabetes mellitus: association with incidence, severity, pregnancy outcome and response to treatment. Curr Diabetes Rev，2010,6:393-399.
［6］ 萧建中,杨文英,付国荣,等.线粒体转运核糖核酸亮氨酸基因异常与糖尿病和线粒体基因异常.中国糖尿病杂志,1997,5:12.
［7］ Baid SK, Rubino D, Sinaii N, et al. Specificity of screening tests for Cushing′s syndrome in an overweight and obese population. J Clin Endocrinol metab,2009,94:3857-3864.
［8］ 沈小燕,柯文志,罗芳涛,等.两例原发性血色病的误诊与思考.中华糖尿病杂志,2013,5:247-248.
［9］ Besser RE, Shepherd MH, McDonald TJ, et al. Urinary C-peptide creatinine ratio is a practical outpatient tool for identifying hepatocyte nuclear factor 1-{alpha}/hepatocyte nuclear factor4-{alpha} maturity-onset diabetes of the young from long-duration type 1 diabetes. Diabetes Care,2011,34:286-291.
［10］ Thanabalasingham G, Pal A, Selwood MP, et al. Systematic assessment of etiology in adults with a clinical diagnosis of young-onset type 2 diabetes is a successful strategy for identifying maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care,2012,35:1206-1212.
［11］ Russo L, Iafusco D, Brescianini S, et al. Permanent diabetes during the first year of life: multiple gene screening in 54 patients. Diabetologia,2011,54:1693-1701.
［12］ Imagawa A, Hanafusa T, Miyagawa J, et al. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies. N Engl J Med,2000,342:301-307.
［13］ 帅瑛,卜石,邢小燕,等.外源性人胰岛素所致自身免疫性低血糖三例.中华糖尿病杂志,2013,5:249-251.
［14］ Koyama R, Nakanishi K, Kato M, et al. Hypoglycemia and hyperglycemia due to insulin antibodies against therapeutic human insulin: treatment with double filtration plasmapheresis and prednisolone. Am J Med Sci,2005,329:259-264.
［15］ Zhou Z, Xiang Y, Ji L, et al. Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China Study): a nationwide, multicenter, clinic-based cross-sectional study. Diabetes,2013,62:543-550.
糖尿病分型的变迁，反映了人类对糖尿病认识的变化和进步。最初人们发现青少年糖尿病与成年人糖尿病有不同的特点，因而将糖尿病分为青少年型和成年型，并根据是否需要胰岛素维持生命分为胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病。而最新的分型是基于对糖尿病发病机制的认识进展，将糖尿病主要分为4大类型：1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病（GDM）。此外，常见的糖尿病类型中还存在一些特殊的表现，也给我们的临床诊治工作带来挑战。加强对特殊类型糖尿病的认识，注意区别常见糖尿病类型中的特殊表现，对提高糖尿病防治水平非常重要。
一、特殊类型糖尿病的诊断要点
特殊类型糖尿病实际上是指一些发病机制相对明确的糖尿病，按照美国糖尿病学会（ADA）2010年修订的诊断标准，可以分为8个亚类，包括：β细胞功能遗传缺陷、胰岛素作用遗传缺陷、胰岛素外分泌病变、内分泌疾病、药物或化学物诱导、感染、免疫介导的罕见类型和其他遗传综合征有时伴糖尿病［1］。近年来我国对特殊类型糖尿病的认识和诊断水平也有长足进步，特别是成年起病型青少年糖尿病（MODY）［2］、线粒体基因突变引起的糖尿病［3］、永久性新生儿糖尿病［4］和伴极度胰岛素抵抗的糖尿病等。
要从1型、2型糖尿病和GDM患者中辨别出特殊类型的糖尿病，就要注意以下一些临床特点：
1.发病年龄：一般来说，糖尿病的发病年龄与糖尿病有重要的关系。发生在生命早期的糖尿病提示有严重的遗传缺陷，如新生儿糖尿病［4］；在排除自身免疫原因引起的糖尿病后，通常发病越早，与遗传的关系越大。GDM患者中约5%有可能是MODY的表现［5］，还有部分GDM与线粒体基因突变有关［6］。这些基因突变的患者胰岛分泌功能潜能下降，不能代偿妊娠期胰岛素抵抗而出现高血糖。深入调查这部分患者及其家族中糖尿病发生情况和临床特点，有助于发现MODY或线粒体基因突变引起的糖尿病。
2.遗传方式：符合常染色体显性遗传特点的糖尿病，如家族中有发病年龄低于25岁的要考虑MODY，而符合母系遗传特点的糖尿病则提示线粒体基因突变。
3.特殊体形或临床表现：发现脂肪萎缩时要考虑脂肪萎缩性糖尿病，生长发育障碍要考虑Turner 综合征，肥胖、肌张力低、性功能下降和有特殊的体形要考虑Prader-Willi综合征，伴早老表现的要考虑Wener综合征，而伴有视神经萎缩、尿崩症和神经性耳聋等则不能忽视Wolfram 综合征等。一些伴有少见特殊体形的患者，要考虑遗传综合征疾病。
4.合并表现：内分泌疾病如肢端肥大症、Cushing综合征、血色病和胰腺炎等都有自己特殊的合并表现，需要仔细甄别。比如，男性的肢端肥大症可能表现隐匿，需要详细询问病史及查体才能发现一些线索。Cushing综合征有向心性肥胖、高血压、高血脂等，部分患者无典型的满月脸、水牛背和皮肤紫纹等，与经典的2型糖尿病患者非常类似。有学者在连续100例无明显Cushing综合征表现的新诊断糖尿病患者中，利用过夜和小剂量地塞米松抑制试验筛查，发现5例2项试验均为阳性，其中1例明确诊断为垂体ACTH瘤，手术后缓解［7］。如果糖尿病患者有难以解释的低血钾或难以控制的高血压，需要排除肾上腺疾病包括肾上腺瘤和醛固酮增多症。本期沈小燕等［8］报道的2例原发性血色病导致的糖尿病“误诊”病例，实际上就是临床医师在诊治糖尿病时缺乏全面体检，忽略了血色病的皮肤表现。因此，当患者出现多系统疾病表现时，应先努力从“一元化”的角度去进行解释。
5.胰岛素敏感性：如果患者出现极度的胰岛素抵抗，提示可能存在胰岛素受体抗体、胰岛素受体基因突变或其他影响胰岛素作用的遗传疾病可能。虽然判断胰岛素抵抗尚缺乏简易可靠的方法，往往需要进行正糖钳夹实验才能做出诊断，但我们可以从一些特殊的表现来发现严重胰岛素抵抗的患者，如患者有假性黑棘皮病，或检测血胰岛素水平极高，或在应用胰岛素时需要较高剂量，每天胰岛素用量超过每千克体重1.5 U，均提示有严重胰岛素抵抗。
二、系统筛查可提高特殊类型糖尿病的诊断水平
特殊类型糖尿病可能比我们想象的更常见。根据诊断标准来发现特殊类型糖尿病可能有不足之处。我们都知道，MODY的诊断标准是3点：（1）家系中至少三代均有糖尿病患者，且符合常染色体遗传规律；（2）家系中至少有一个糖尿病患者发病年龄早于25岁；（3）糖尿病确诊后至少2年内不需要胰岛素治疗。其实，应用这个标准可能漏诊大量患者，特别是对于一些诊断不典型的1型或2型糖尿病，如病程长而胰岛残存功能较好的1型糖尿病，或发病相对较早而无胰岛素抵抗表现的2型糖尿病，均提示有MODY的可能。有学者在247例临床诊断的1型糖尿病患者中，对病程超过3年但残存胰岛功能——随机或胰高糖素刺激的C肽水平≥0.2 nmol/L的20例患者进行肝细胞核因子1α或4α (HNF1A或HNF4A)基因测序，结果发现2例HNF1A基因突变［9］。此外，研究者对 322例2型糖尿病患者中，80例45岁以前诊断糖尿病而没有代谢综合征的患者也进行了HNF1A和HNF4A基因测序，同时对40例轻微空腹高血糖患者进行葡萄糖激酶(GCK) 基因测序，结果发现10例HNF1A、2例HNF4A和1例GCK基因突变 (4.0%)，其中只有47%的MODY病例符合指南推荐的诊断测序指征［10］。
当临床表现提示患者可能有特殊类型糖尿病时，要采取针对性的检查方法，结合基因测序等遗传学方法来确定诊断。MODY基因的遗传诊断非常复杂，目前已经发现十余个MODY基因。但应注意的是，我们可能需综合考虑一些基因突变的出现频率以及临床特点而逐步筛查，减少医疗花费。对特殊类型糖尿病的诊断可直接影响临床处理的方式。如新生儿和婴幼儿糖尿病，如果诊断是因Kir6.2和SUR1基因突变引起，采用磺脲类药物治疗，即可有效、简便地治疗该病［4,10-11］。而一些继发于内分泌疾病的糖尿病则可能通过治疗原发病而获痊愈。
三、注意区分糖尿病的特殊表现
在临床中，除了上述一些特殊类型糖尿病外，常见的糖尿病类型也可能出现一些特殊的问题。
1. 暴发性1型糖尿病：这是近年来发现的一个1型糖尿病亚型。自日本最初报告以来［12］，国内外已有较多的报道。这种糖尿病的特殊类型，表现在发病急、糖化血红蛋白通常轻度升高（<8.5%），而胰岛β细胞功能往往非常差，有严重高血糖，可能伴血淀粉酶的升高，但胰岛自身抗体的比例较典型的1型糖尿病低。由于病情凶险，要引起特别重视。
2.长期使用胰岛素带来的胰岛素抗体问题：尽管新型胰岛素制剂的出现为我们控制血糖带来益处，但长期使用胰岛素可能导致胰岛素抗体的出现，这是糖尿病治疗中的一些特殊问题。如高亲和力的抗体会影响胰岛素的作用，而低亲和力的抗体可能引起低血糖的发生。本期有1篇报道长期使用胰岛素后造成低血糖的报告和分析［13］，胰岛素自身抗体造成的低血糖的特点就是不可预见性，由于血糖大幅波动最后造成治疗困难。除试图换用免疫原性低的胰岛素或停用胰岛素外，可能需要激素治疗甚至血浆置换治疗［14］。
3.成人隐匿性自身免疫型糖尿病（LADA）：LADA由于其临床表现介于1型和2型之间，有人也称其为“1.5型”。其临床诊断的重要性在于早期使用胰岛素治疗，避免胰岛素促泌剂的使用，延缓胰岛功能衰竭。据报告，LADA在中国糖尿病患者中约占6%，推算总数超过了500万［15］。但是，由于谷氨酸脱羧酶抗体的检测药盒质量存在一些问题，需要进一步标准化。新型的自身抗体如锌转运蛋白8抗体的检测也有待临床推广应用。
总之，伴随我国科技水平的进步，对糖尿病的研究正逐渐深入，已经获得了一些丰硕成果。作为临床医师，当糖尿病患者出现特殊表现时，我们需要对患者的临床表现特点如发病情况、伴随症状和体征、遗传特点、化验检查结果进行综合分析。在条件允许的情况下，开展遗传诊断。准确地进行分型，不仅有利于探索和认识糖尿病的发生机制，也对正确地治疗这些患者至关重要。
参考文献
［1］ 项坤三.特殊类型糖尿病.上海：上海科技出版社,2011:155-442.
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［4］ Xiao X, Wang T, Li W, et al. Transfer from insulin to sulfonylurea treatment in a Chinese patient with permanent neonatal diabetes mellitus due to a KCNJ11 R201H mutation. Horm metab Res, 2009,41:580-582.
［5］ Lambrinoudaki I, Vlachou SA, Creatsas G. Genetics in gestational diabetes mellitus: association with incidence, severity, pregnancy outcome and response to treatment. Curr Diabetes Rev，2010,6:393-399.
［6］ 萧建中,杨文英,付国荣,等.线粒体转运核糖核酸亮氨酸基因异常与糖尿病和线粒体基因异常.中国糖尿病杂志,1997,5:12.
［7］ Baid SK, Rubino D, Sinaii N, et al. Specificity of screening tests for Cushing′s syndrome in an overweight and obese population. J Clin Endocrinol metab,2009,94:3857-3864.
［8］ 沈小燕,柯文志,罗芳涛,等.两例原发性血色病的误诊与思考.中华糖尿病杂志,2013,5:247-248.
［9］ Besser RE, Shepherd MH, McDonald TJ, et al. Urinary C-peptide creatinine ratio is a practical outpatient tool for identifying hepatocyte nuclear factor 1-{alpha}/hepatocyte nuclear factor4-{alpha} maturity-onset diabetes of the young from long-duration type 1 diabetes. Diabetes Care,2011,34:286-291.
［10］ Thanabalasingham G, Pal A, Selwood MP, et al. Systematic assessment of etiology in adults with a clinical diagnosis of young-onset type 2 diabetes is a successful strategy for identifying maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care,2012,35:1206-1212.
［11］ Russo L, Iafusco D, Brescianini S, et al. Permanent diabetes during the first year of life: multiple gene screening in 54 patients. Diabetologia,2011,54:1693-1701.
［12］ Imagawa A, Hanafusa T, Miyagawa J, et al. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies. N Engl J Med,2000,342:301-307.
［13］ 帅瑛,卜石,邢小燕,等.外源性人胰岛素所致自身免疫性低血糖三例.中华糖尿病杂志,2013,5:249-251.
［14］ Koyama R, Nakanishi K, Kato M, et al. Hypoglycemia and hyperglycemia due to insulin antibodies against therapeutic human insulin: treatment with double filtration plasmapheresis and prednisolone. Am J Med Sci,2005,329:259-264.
［15］ Zhou Z, Xiang Y, Ji L, et al. Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China Study): a nationwide, multicenter, clinic-based cross-sectional study. Diabetes,2013,62:543-550.
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