最近，利用检测外周血ctdna来癌症早筛技术在肝癌和肺癌领域都取得了进展：

一滴血检查肺癌已成为现实，再也不用为肺部结节是否为恶性而发愁

肺部小结节之所以让人谈之色变，是因为其中有一定几率恶性可能性，而由于其直径和体积较小，无法通过有创检查取到其成分来确定性质，让一些患者寝食难安，随着检查手段的提高，从血液中检查DNA的技术让准确判断小结节性质成为可能，今天我们来谈谈一滴血检查肺癌的可能性。

如今随着健康意识增强，体检的普及，肺结节非常多见。从影像学来讲，胸片或者CT上直径3公分以上称为肿块，3公分以内称之为结节，一般情况下，病灶直径＜2 cm的称为肺内小结节，直径＜5 mm的称为微小结节。普通胸片基本上很难发现小结节，除非靠近胸膜周边，利用胸片肺小结节检出率只有0.1-0.2%，而胸部CT肺小结节检出率超过80%，肺部薄层扫描甚至能发现1毫米的微小结节。

由于肺癌的高发，很多人一听说肺小结节，就会联想到肺癌，其实绝大多数肺小结节都是良性的。初次体检发现的肺部小结节，80-90%都是良性。所以肺部小结节并不等于早期肺癌，肺内炎症、结核、真菌感染等疾病都会形成结节。因此肺内的小结节性病灶，可能的诊断可以说是多种多样，良性的包括炎性假瘤、错构瘤、结核球、隐球菌感染、硬化性肺细胞瘤等。恶性的则可能是原发性肺癌或肺内转移癌。有少部分良性病变，长时间之后也可能转化为恶性。

肺结节中有一种特殊类型，磨玻璃结节，磨玻璃结节是一个影像学概念，指在高分辨率CT上表现为密度轻度增加，呈云雾状密度阴影，但其内支气管及血管纹理仍可显示。磨玻璃结节可见于肿瘤、感染、局部出血或间质纤维化等。相比较而言，磨玻璃结节恶性几率略高，实性小结节恶变率7%，磨玻璃结节恶性率为18%。结节的位置（上叶）、大小、CT值以及形态（空泡、胸膜凹陷、支气管充气征、血管形态改变）对鉴别良恶性肺小结节有很重要的价值。

对于肺小结节的随访要求是，≤5 mm的微小结节建议每年复查1次；＞5 mm的磨玻璃小结节建议每半年复查1次，连续3年复查后，如果结节无明显变化，仍建议每年复查CT。＞8 mm的小结节，每3个月复查，必要时抗炎治疗，对持续存在并增大的结节采用PET、穿刺活检，和（或）手术切除进一步评价。

事实上，很多人远远无法满足于复查随访来判断结节性质，有些患者即使在复查CT提示肺部结节没有变化的情况下，仍然难以放心，随时都会想到自己是否得了肺癌，而医生模棱两可的解释，让患者更加无所适从，这时候从循环血液中检测肿瘤DNA的技术应运而生，既有可能成为早期肺癌筛查的杀手锏。

很多人不知道，DNA并不是完全包在细胞中的，有很多DNA由于细胞的凋亡、分泌而在血液中流淌，所谓的循环肿瘤细胞DNA就是体内肿瘤细胞死亡后释放入血液的DNA，正常人血液中不可能存在这样的DNA，如果检测到血液中有一定数量的肿瘤DNA就要高度怀疑患者是否患上了肿瘤，并进一步鉴定肺部结节的良恶性。

其实关于这项检测的设想早就有人提出，但由于基因测序技术的缺陷，一方面价格昂贵，一方面检测效率的低下，一直无法实现，但随着下一代基因测序技术的问世，这两方面都已经被克服，使一滴血检测肿瘤成为现实，目前准确性和敏感度都已经达到较高水平。

上海市肺科医院将开展这样的临床检测研究，对于符合条件的患者进行免费检测。

每万人可多检出约40%的早发肿瘤，和瑞基因肝癌早筛阶段性研究结果公布

9月21日晚，在第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年CSCO学术年会上，由和瑞基因（贝瑞基因成员企业）联合国家肝癌科学中心发起的PreCar项目（Prospective surveillance for very early hepatocellular carcinoma）公布了先导试验成果。数据显示，在特异性95%的情况下，肝癌检测敏感性可以达到90%；即使把特异性标准设置在99%，灵敏度也超过了87%。

“这标志着中国肝癌早筛研究在全球范围内取得了阶段性的领先优势。”海军军医大学（原第二军医大学）附属上海东方肝胆外科医院医生、国家肝癌科学中心研究员陈磊教授说。

一般来讲，前期行业中类似的研究习惯于将特异性指标水平设置在95%。而PreCar项目组和临床一线在充分沟通之后，认为对于肿瘤早期筛查诊断研究更高水平的特异性显得尤为重要，因此，项目最终决定将特异性标准上调至99%。

陈磊介绍说，特异性与筛查过程中出现的假阳性相关，如果100个健康人中，有10个健康人检测结果误诊为阳性，即特异性为90%；灵敏度则指的是筛查过程中的检出率，如果100个癌症患者中，能够检测出90个，即灵敏度为90%。先导试验的结果表明，相较行业前期水平，这项研究每万人可以多检出约40%的早发肿瘤，同时减少约80%的假阳性结果。

PreCar项目能展现出较高的灵敏度并非没有原因。

从企业角度看，成立于2017年8月的和瑞基因作为贝瑞基因的成员企业，在针对中晚期肿瘤患者的用药检测、疗效动态监测以及遗传性肿瘤检测领域已经取得了一定成绩。尤其是借助全球创新的专利基因突变检测技术——cSMART技术和改良优化的PCR扩增子测序（tPAS检测）技术所开发的肿瘤液态活检产品一直处于行业领先地位，也为肿瘤极早期筛查项目提供了坚实的技术基础。

这些技术上的优势来源于和瑞基因背后的人才队伍。在贝瑞基因以及专业投资机构的共同投资下，和瑞基因结合了“技术+渠道+资本”等多方面优势，完整地继承了贝瑞基因原有的肿瘤业务，延续了贝瑞基因肿瘤早筛早治的意志。和瑞基因成立之时，团队规模就已经达到了约150人。这些团队成员大部分都是贝瑞基因原肿瘤事业部的科研骨干、市场精英。他们的存在既保证了和瑞基因中晚期产品的销售运营，同时也为公司未来的技术研发和科研工作提供了生命力。

此外，PreCar项目还受到了来自专家和医院的支持。中国工程院院士、国家肝癌科学中心主任、科技部传染病专项副总师王红阳教授和亚太地区肝病学会主席、广州南方医院侯金林教授牵头与瑞基因联合发起。此外，还得到全国多中心、多医院、多平台的大力支持。

王红阳说，这是目前国内最大的一个正在开展的肝癌前瞻性队列研究项目，也是我国肝癌临床基础研究权威机构和我国肿瘤基因检测领军企业共同合作的典范。

中国是一个肝病大国，根据世界卫生组织2014年公布的数据，全球每年新增的肝癌患者中，中国患者占比超过50%。同时，这是一种隐匿性发病的癌症，大部分患者在诊断出癌症时通常已经发展到晚期。

肿瘤治疗的指导原则就是，早发现早治疗。以肺癌的临床数据为例，I期治疗后的5年生存率可达80%，II期的5年生存率可达60%，III期的5年生存率平均为20%。

而对于肝癌，如果在早期就进行治疗，5年生存率可达80%。PreCar项目的参与者宁波市第二医院肝硬化科主任钱云松介绍说：“每年都有2-3%的肝硬化患者转化为肝癌。肝癌防治最重要的有两步，第一个是未病人群的预防，第二则是在肝病患者中的定期筛查，最好能够在肝癌早期及时发现。”

“随着高通量基因检测技术日益成熟，给了我们一个全新的思路用以探索癌症早筛的方法，虽然过程中一定会充满了挑战，但这是中国、甚至全球共同努力的一个重要方向。”王红阳感慨说，多年来学术界和临床一直在寻找有效的诊断技术，用于中国的肝病患者以及肝病防治事业上。希望通过肿瘤早筛技术，早发现早治疗，造福患者和社会。

而和瑞基因在肿瘤早筛方面一直坚持自己连贯的思路。

4月22日，贝瑞基因成员企业福建和瑞基因科技有限公司（和瑞基因）和国家肝癌科学中心联合举办了“全国多中心、前瞻性肝癌极早期预警标志物筛查项目”启动会。整体实验预计在2021年完成。王红阳和许多业内人士一样，认为此举标志着中国肝癌极早期防控开创性地进入了聚焦早诊和临床验证阶段，有望极大地提高肝癌、特别是早期肝癌的诊断水平、提升中国广大肝病患者的生存质量。

前期技术体系的建立对于大规模前瞻队列的实施非常重要。”和瑞基因CEO周珺谈到，“整个研究需要建立在一个相对确定和稳固的技术条件上，有了先导试验的充分准备，后期的前瞻队列研究的开展就更加顺利了，对于临床数据的分析可以更加深化。”

鉴于此，PreCar项目先导试验招收了1500名志愿者入组，其中有500余名肝癌患者（HCC）、超过1000名非肿瘤高危/健康人群。该项目采用了多类别BioMarker检测，通过和瑞基因的cSMART、Home-Seq、SNAPSHOT等实验技术全面检测了血浆内包括ctDNA位点突变、结构变异、表观变异、外源基因组整合以及表达水平变化等在内的多类指标。项目通过对肿瘤/非肿瘤人群的分子特征进行区分，初步完成了肝癌早期筛查分类特征值的评估。

先导性研究验证了肝癌早筛技术的可能性和可靠性，而前瞻性研究将对高危人群进行为期3年的随访和观察，通过采用多时点追踪随访的方式对风险预测模型进行优化，直至达到临床所需的综合性能指标。PreCar项目将招募超过1万例肝癌高危人群（其中肝硬化患者超过5000名，乙肝患者超过5000名），建立随访监控队列、开展为期3年的前瞻性队列研究，依托高通量基因组测序等技术进行外周血肝癌极早期预警标志物的筛选、鉴定以及应用，总投资规模超过1亿元，其中绝大部分由和瑞基因承担。

“基因检测技术在近几年得到了飞速的发展，作为现有临床检测技术的有效补充，它为肿瘤早期预警筛查等一些临床难以解决的老问题开辟了一个新的方向。”贝瑞基因总经理兼和瑞基因董事周代星博士认为，“肿瘤早诊早筛有着科学的严肃态度。随着算法的迭代升级，得到的筛查结果将更加准确。”而周代星对和瑞基因的技术有充分的自信。

陈磊认为，近年来欧美数家代表性公司纷纷斥资上亿美金开展大型队列试验。而中国公司有望充分利用国内临床资源丰富的优势，在同类研究上取得优势。

作为一个长期的研究项目，陈磊和PreCar项目组的研究人员希望有眼光的企业能为此投资，以保证研究的持续。3年后，当PreCar项目获得阶段性数据时，投资者们心中或许会有合适的答案。

来源：基因谷