糖化白蛋白临床应用的新进展

糖化白蛋白（glycated albumin，GA）是白蛋白与葡萄糖发生非酶促反应的产物，以血清GA与血清白蛋白的百分比表示。白蛋白半衰期为17~20 d，所以GA水平反映检测前2~3周的平均血糖水平。

人体内白蛋白的非酶促糖基化反应可发生在多个位点，蛋白质中带正电荷的氨基在特定位点催化Amadori重排，形成高分子酮胺物质（如GA），随后通过氧化、脱水和交联反应等步骤，形成晚期糖基化产物，GA为早期糖基化产物。

一、糖化白蛋白的检测方法

GA的检测方法不断改进，包括硼酸盐亲和层析法、离子交换层析法、硫代巴比妥酸比色法、免疫测定法、酶联硼酸盐免疫测定法、高效亲和色谱法。2003年Kouzuma改进了酶法GA的测定，用白蛋白特异的酶将GA水解成糖化氨基酸，进而被酮胺氧化酶氧化，产生的过氧化氢可被定量测定。白蛋白测定采用新溴甲酚紫方法，再用GA占总白蛋白的百分比计算GA值，此方法目前在临床应用较多。

二、糖化白蛋白在血糖评价中的优势

GA是监测血糖控制的重要指标，其对血糖的变化比糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）敏感。杨静等通过对20 491例门诊患者糖代谢指标进行ROC分析，得到GA诊断糖尿病前期的切点为14.3%，诊断糖尿病的切点为16.3%。Roohk和Zaidi分析了对美国3 500多名糖尿病护理专业人士的调查结果，受访者强烈支持进行中短期血糖控制测试，以及使用GA作为每月血糖监测的指标，从而掌握糖尿病治疗期间的短期变化情况。

GA/HbA1c比值目前也作为血糖控制的一个指标，它不反映平均血糖水平，但与血糖波动呈明显的相关性。Yutaka等将613例2型糖尿病患者按照GA/HbA1c比值分成3个波动区间（1.76~2.42，2.42~2.68，2.68~4.03），结果显示，随着GA/HbA1c比值的增加，患者的年龄、空腹血糖以及GA的水平随之增高，接受胰岛素治疗的人数也相应增加，但身体质量指数BMI相应的降低了，而HbA1c水平在这3个区间没有明显差异。糖尿病肾病的发生率与GA/HbA1c比值无关，但GA/HbA1c比值升高时，糖尿病视网膜病变的发生率显著增加。多因素Logistic回归分析表明，胰岛素治疗和GA/HbA1c比值是糖尿病视网膜病变的重要独立变量。

暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes，FT1DM）是Imagawa等在2000年报道的1种新型1型糖尿病亚型。发病时血糖及酮体快速升高，而HbA1c仍正常或仅轻微升高。但GA升高幅度大于HbA1c，而且FT1DM患者在诊治时的GA/HbA1c比值明显高于未给予治疗的2型糖尿病患者。

终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）患者在接受透析治疗后，红细胞寿命异常，患有ESRD的糖尿病患者HbA1c水平低于血糖真实水平，单纯基于HbA1c评估血糖时，可能会得到不准确的结果，因此对于ESRD患者，GA较HbA1c更能反映真实的血糖控制情况。

溶血性贫血患者的红细胞寿命缩短，缺铁性贫血患者的红细胞寿命延长，其HbA1c水平与血糖真实水平不符。约有半数女性在绝经前出现缺铁性症状，即使无贫血，HbA1c也高于血糖真实水平。而GA不受红细胞寿命影响，可作为溶血性贫血、缺铁性贫血、具有缺铁性症状的绝经前女性的首选血糖控制监测指标。

三、糖化白蛋白在糖尿病相关病变中的意义

1．GA与糖尿病视网膜病变：

GA既反映近期2~3周的血糖控制水平，也反映餐后血糖水平以及血糖的波动，预测糖尿病并发症的进展。糖尿病视网膜病是糖尿病的微血管并发症之一，其发生和进展与血糖的波动密切相关。Pan等对2型糖尿病患者进行了5年回顾性研究，发现GA与糖尿病视网膜病变进展有显著的独立相关性，可用于预测2型糖尿病视网膜病变的进展。在1型糖尿病视网膜病变的进展中，女性视网膜病变增加以及血糖控制不佳与GA水平升高有关。Dong等发现Amadori-GA（处于糖基化过程早期阶段的GA）通过与miR-124相关的机制诱导视网膜小胶质细胞活化和炎症。糖尿病大鼠Amadori-GA在糖尿病视网膜内的积聚会引起小胶质细胞的活化和TNFα的分泌，是导致视网膜炎症的主要因素。以上研究表明，GA通过诱导炎症介质参与糖尿病视网膜的病变。

因此，GA/HbA1c比值可用于血糖控制的监测，GA/HbA1c比值随血糖控制的改善而降低，随血糖控制的恶化而升高。

2．GA与糖尿病肾病：

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是慢性肾病的主要病因，最终导致终末期肾病（ESRD）。肾近端小管上皮细胞溶酶体酶N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（N-acetyl-beta- D-glucosamidase，NAG）是一种广泛应用的肾小管损伤标志物，以往研究表明对于糖尿病患者尿NAG（uNAG）的升高在尿白蛋白和肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）正常时就出现，这与近端肾小管损伤可能是早期DKD形成的观点一致。因此，越来越多的研究认为肾小管在DKD发病机制中起着重要作用，并发现GA与uNAG呈正相关，参与糖尿病肾小管病变过程。Huh等研究认为GA比HbA1c与uNAG的相关性更高，在调整了年龄、性别、BMI、糖尿病病程和吸烟等因素后，GA与uNAG呈正相关，而HbA1c与uNAG无相关性，并且GA对肾小管功能不全的鉴别能力优于HbA1c。这些研究表明，监测GA（而非HbA1c）更有助于评估糖尿病引起的肾小管病变的风险。在ESRD患者（如接受血液透析的患者）中，因红细胞寿命较短，并且使用了促红细胞生成剂，HbA1c水平假性降低，GA可作为HbA1c的替代指标，用于监测ESRD患者的血糖。但ESRD患者出现并发症（如甲状腺功能减低、肝脏疾病）时，白蛋白代谢延长，导致GA升高。因此，关于使用HbA1c还是GA作为ESRD患者的血糖控制指标，一直存在争论。

有研究根据GA把GA/HbA1c比值假定为常数，利用GA/HbA1c估计HbA1c，该方法适用于病理生理状态下，HbA1c不能准确反映血糖水平的情况。由于接受血液透析治疗的ESRD患者的GA/HbA1c比无肾功能不全的糖尿病患者高30%~40%，因此，通过测量GA，使用传统的方程来预测HbA1c的方法不适用于此类患者。为解决这个问题，Nakamura等确定了影响GA/HbA1c的一些独立因素，在GA、BMI、Hb和eGFR的基础上，建立新的回归公式：eHbA1c-1（%）=GA ×[4.688-18.833 × GA-1 -0.015 × BMI-0.037 × Hb（-0.002 × eGFR for patients without ESRD）]-1，并用eHbA1c-1评估其在2型糖尿病ESRD患者中的效用。结果显示，用OGTT诊断糖尿病时，eHbA1c-1的敏感性优于GA。eHbA1c-1与Hb、使用促红细胞生成剂或伴发ESRD无关，eHbA1c-1可能是评估2型糖尿病ESRD患者HbA1c的一个有用参数。

3．GA与妊娠期糖尿病：

妊娠期的血糖控制至关重要，出现糖尿病症状以及患有妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的妊娠期女性必须加强血糖控制，以降低胎死宫内、胎儿发育障碍以及母婴并发症的风险。患有糖尿病或GDM的孕妇存在缺铁性贫血，导致HbA1c升高，但不影响GA，因此GA被认为是妊娠期血糖控制的最佳指标。

有研究显示，GA≥15.8%的母亲（包括GDM患者）所生的婴儿发生低血糖和呼吸系统等疾病的几率明显高于GA<15.8%母亲所生的婴儿。Li等报道，妊娠12~16周时，正常妊娠组和GDM组的GA无差异，但GA与空腹静脉血糖（fast plasma glucose，FPG）呈正相关；妊娠24~28周和36~38周时，GDM组的GA明显高于正常妊娠组，GA与血糖和新生儿的体重呈正相关，之后随着孕期发展GA逐渐降低。多元线性回归分析显示孕前BMI和OGTT结果异常、血糖控制不佳是影响妊娠其GA的主要因素。综上，GA可用于评估GDM患者的血糖控制，有研究建议将GA≥11.60%作为GDM血糖控制不佳的临界点。

然而，也有研究指出GA在正常妊娠组和GDM组之间无统计学差异，与此一致的是，Zhu等发现在妊娠24-28周时，FPG对GDM的诊断价值高于GA和HbA1c，在早于或晚于此妊娠期时，FPG、GA和HbA1c的诊断价值相似。多因素Logistic回归发现，年龄、FPG、GA、HbA1c与GDM显著相关，以上结果不支持GA作为GDM的诊断工具。推测GA是监测GDM血糖水平的指标，而不是诊断GDM的有效指标。对于GA在GDM患者中的诊断价值仍需要进一步研究，并需明确可能影响检测结果的因素。

4．GA与高脂血症：

血脂紊乱是2型糖尿病合并心血管疾病的常见危险因素之一。心血管疾病是导致2型糖尿病合并肾病患者死亡的主要原因。GA通过与内皮细胞相互作用参与动脉粥样硬化的形成。白蛋白不可逆地糖基化导致低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）颗粒物理和化学性质的改变，随着糖基化终末产物的增加，LDL相关受体介导的清除功能逐渐受损，进而是血清中LDL水平升高。Park等发现正常人的GA与甘油三酯与高密度脂蛋白的比值（TG/HDL）、总胆固醇与高密度脂蛋白的比值（TC/HDL）呈反比，在GA≥17%的糖尿患者群中，HDL显著降低。此外，糖尿患者群中，高GA组的高甘油三酯血症的发生率高于低GA组，但作者并未给出相关机制，有待后续研究。

5．GA与肥胖：

肥胖是能量摄入与能量消耗失衡的一种病理状态，其中中心性肥胖严重威胁健康。中心性肥胖常伴随着炎症和氧化应激，与胰岛素抵抗密切相关，易发展为2型糖尿病。上海第六人民医院包玉倩团队近期发现，中心性肥胖人群GA和GA/HbA1c比值低于非肥胖人群，GA和GA/HbA1c比值与中心性肥胖负相关，GA还与BMI和腰围负相关。然而，相关的机制尚未明确。有观点认为肥胖属于慢性低度炎症性疾病，而炎症会降低白蛋白生成率，增加其分解代谢率，进而导致肥胖人群GA水平下降。

6．GA与胰岛素自身免疫综合征、胰岛素瘤：

胰岛素自身免疫综合征表现为患者体内含有抗胰岛素抗体，空腹时发生低血糖，餐后高血糖。Koga等发现此类患者的GA和GA/HbA1c显著升高，GA与抗胰岛素自身抗体呈正相关。

2型糖尿病与胰腺癌密切相关，有报道糖尿病是胰腺癌的早期表现，并可作为胰腺癌早期诊断的证据。胰腺癌释放的糖尿病物质（胰岛淀粉样多肽或胰淀素）以副瘤性的方式导致高血糖和低胰岛素的糖尿病状态。有报道2型糖尿病患者和胰腺癌患者GA水平相近，这可能与胰腺癌诱导的胰岛细胞萎缩，胰岛素分泌减少或胰腺癌细胞导致的β细胞功能紊乱有关。

7．GA与认知功能障碍：

痴呆是老年糖尿病患者并发症之一，阿尔兹海默症和血管性痴呆在糖尿病患者群中发生率较高。Kinosihta等发现GA/HbA1c比值与老年2型糖尿病患者认知损伤密切相关。大脑白质高强度与认知功能损伤和日常活动能力下降密切相关。Tamura等发现GA/HbA1c比值与简易精神状态检查得分呈负相关，GA/HbA1c比值升高作为反映血糖变化的指标与大脑白质高强度体积增大独立相关。因此，GA/HbA1c比值可以较好地预测老年糖尿病患者认知功能的损伤，对临床加以提示控制血糖的波动，从而阻止老年糖尿病患者痴呆的发生及其进一步恶化。

四、糖化白蛋白检测的局限性

1．白蛋白的更新速度影响GA水平。同样的血糖水平，血白蛋白更新速度加快的个体GA较低，更新速度减慢的个体GA较高。血清白蛋白减少会降低其分解代谢，因此，低白蛋白浓度与更大程度的糖基化有关，反之亦然。因此，在评估伴有白蛋白转化异常的疾病如肾病综合征、肝硬化的糖尿病患者的GA时需考虑这一因素。

2．BMI是影响GA水平的重要因素。有研究发现BMI、身体脂肪量和内脏脂肪组织均与GA呈独立负相关，而且无论BMI如何，体内脂肪含量高的受试者的GA较低，由此推断肥胖对GA的负影响可能在很大程度上与脂肪量和内脏脂肪组织对其的影响有关。

3．甲状腺激素能促进白蛋白分解，也会影响GA水平。GA与促甲状腺激素正相关，与血清游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）及游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）负相关。因此，甲状腺功能亢进症可降低GA，甲状腺功能减低症可升高GA。

4．多因素分析显示血清尿酸（Uric Acid，UA）与糖耐量实验中口服葡萄糖2 h后血糖水平正相关，而与GA负相关。在高尿酸血症的男性中GA与血糖的相关性较弱，这可能与高尿酸血症状态相关的微炎症有关。

5．GA尚未标准化，也限制了其在临床的应用。

综上所述，GA在监测血糖控制，特别是糖化血红蛋白检测受影响的情况下，是评估平均血糖水平的有用指标，但该指标的使用也有其局限性，应加以关注。

来源：中华检验医学杂志, 2019,42(11) : 909-913.