肿瘤坏死因子-α测定在糖尿病肾病诊治中的应用进展

　　糖尿病肾病（DN）是糖尿病三大并发症之一，与脑血管病同为糖尿病的重要死因。I型糖尿病患者约5～10年后有30%～40%发生DN，II型糖尿病患者10～20年15%发生DN，其发病机制目前仍然不清，普遍认为是多因素作用的结果。随着肿瘤坏死因子-α（TNF-α）放射免疫分析（RIA）技术的建立和应用，TNF-α很快成为学者们研究的一个热点。近年来研究显示， TNF-α作为高血糖及非酶糖基化终末产物生成物之一，通过其强大的生物学活性参与DN发病，成为DN发病机制中的重要因素之一，现将TNF-α在DN患者中的应用情况综述如下：

　　1 DN的病理改变

　　肾脏微血管病变在组织学上分为结节性肾小球硬化、弥漫性肾小球硬化和渗出性肾小球硬化三种。结节性肾小球硬化是DN的特征性病理改变，肾小球硬化与肾小球基底膜增厚，系膜细胞和上皮细胞增生有关。早期表现为肾小球滤过率（GFR）和肾脏血流量升高，之后系膜范围扩大，细胞外基质蓄积，渐渐将肾小球根部夹紧而使GFR下降或形成小结节，以后系膜融解形成大结节，出现显着白蛋白尿。

　　2 TNF-α的生物学特性

　　TNF-α是一个多效的炎症性细胞因子，1975年carswell等试图证明肿瘤坏死因子在Meth A肉瘤中的作用时第一次将它分离出来。人类TNF-α基因大小为2.76Kb，由4个外显子和3个内含子组成，与人类主要组织相容性复合物（MHC）紧密连锁，定位于第6对染色体短臂上，由于它具有与病毒壳蛋白相同的凝胶卷样结构，故推测它和病毒起源于共同的祖先细胞，并且该结构可能有助于促进TNF-α的膜通透性[1]。小鼠的基因是2.78Kb，它与人的结构非常相似，定位于17对染色体短臂上。 TNF按其结构分为两型： TNF-α和TNF-β，其中由活化的巨噬细胞，单核细胞和T细胞产生的能使肿瘤坏死的因子称为TNF-α，而把由活化的T细胞和NK细胞产生的淋巴毒素称为TNF-β。目前因对其所知有限，故对TNF-α的研究较多。已知TNF-α是由157个氨基酸组成，相对分子质量为17000的可溶性多肽，以二聚体，三聚体或五聚体的形式存在于体液中，成熟型TNF-α的活性形式多为三聚体。心，肺，肾是TNF-α的生物合成的主要场所[2]，体内TNF-α的表达具有高度的组织特异性，在生理条件下，脾，肝，肺，胸腺及肾脏的组织均有TNF-α mRNA的表达，而在脂多糖刺激下，TNF-α mRNA的表达显着增加[3]，其半衰期较短，约6～20min，血中极低浓度的TNF-α就可激活枯否细胞，中性粒细胞，血管内皮细胞等造成肝和其它组织损伤。TNF-α可直接作用于多种效应细胞，具有广泛的生物学效应：参与体内的免疫代谢；作为内源性致热源，能引起发热并诱导肝细胞产生急性期蛋白，间接刺激巨噬细胞释放IL-1和其它细胞产生IL-6;促进造血干细胞向巨噬细胞方向分化；可抑制病毒复制，介导病毒寄生细胞病变发展以及选择性杀伤被病毒感染的细胞；促进中性粒细胞活化并脱颗粒，释放炎症递质，从而刺激机体局部炎症反应，也可参与介导休克，组织损伤等病理生理反应。

　　3 TNF-α与DN的关系

　　DN是在糖代谢异常情况下出现的以微血管损害为主的肾小球病变，结节性肾小球硬化则是特征性病理改变。TNF-α被认为是一种潜在的致纤维因子，作为炎症介质在炎症急性期和硬化过程中起重要作用[4]。张敏英等[5]对120例DN患者和120例单纯糖尿病（DM）患者血清中的TNF-α进行了测定，结果发现：临床DN组的TNF-α水平显着高于早期DN组，而早期DN组的TNF-α水平显着高于DM组，通过多因素相关和回归分析，TNF-α与DN的病程和病情呈正相关。童华诚等[6]对56例有微量白蛋白尿的DN患者的血尿TNF-α含量进行了测定，并与54例尿白蛋白正常的Ⅱ型DM患者及43例健康人比较，结果：血尿TNF-α浓度在伴有微量白蛋白尿组与其它两组比较均显着性增高。李伟良等[7]的研究结果与此相似：DN组血清和尿液中的TNF-α含量明显增高，尿液中的含量与单纯DM组和健康人组比较，差异非常显着，血清中TNF-α含量较其它两组有明显差异，不同的是：该研究结果认为单纯DM组与健康对照组比较尿液及血清中的TNF-α无明显差异。而陈光华等[8]对68例诊断明确的Ⅱ型DM患者血清的TNF-α进行了测定，结果表明，Ⅱ型DM患者无论有无肾损伤，其血清TNF-α水平均显着高于正常对照组，尤以DN为甚。夏邦顺等[9]测定58例DN患者血清TNF-α含量，结果表明：DN组血清TNF-α含量明显高于DM，肝，肾病组，而IV期DN患者含量最高。

　　所有的临床研究都表明血尿过度表达可能在DN患者早期肾损害过程中起到一定的作用，动物实验的结果也证实了这一点。杨化冰等[10]采用55只雄性wistar大鼠实验后结论为：模型组动物血清TNF-α明显高于正常组。粟德林等[11]对120只雄性SD大鼠的研究表明，模型组动物血清TNF-α在12周末即已明显升高，与正常组比较差异非常显着；20周末达到高峰。王军等[12]对60只雄性SD大鼠用药后测定各组24h尿液中的TNF-α排泄量，结果为DM模型组各期24h尿中TNF-α排泄量均显