浅谈体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求

　　贺学英  廖晓曼  杜海鸥 （北京市医疗器械检验所）

　　贺学英博士简历：

　　1997年北京医科大学临床微生物学硕士毕业，2002年获北京大学

　　医学部免疫学博士学位，副研究员。现任全国医用临床检验实验室和体外诊断系统标准化技术委员会秘书长，北京市医疗器械检验所生物相容性检验室副主任（主持工作）。

　　本文将简要介绍体外诊断试剂监管的相关法规，对注册检验中有关溯源性的重要技术文件作概要性阐述，并就目前在注册检验中涉及溯源性的问题进行初步分析。

　　在我国，对医疗器械的监管主要是依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第276号，以下简称《条例》)及《医疗器械注册管理办法》（局令16号，以下简称《局令16号》）进行。作为医疗器械的重要组成部分，体外诊断试剂又具有其自身特点，除《条例》和《局令16号》外，体外诊断试剂监管的专用法规有：《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（以下简称《管理办法》）、《体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）》、《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》、《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》、《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》及《体外诊断试剂说明书编写指导原则》。

　　药品监督管理部门依照法定程序，根据注册申请人的申请，对由注册申请人针对拟上市销售产品的安全性、有效性、质量可控性所进行的研究及其结果实施的系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程称为注册；根据《管理办法》第五条规定，我国体外诊断试剂实行分类注册管理，即：境内第一类体外诊断试剂由设区的市级药品监督管理机构审查，批准后发给医疗器械注册证书；境内第二类体外诊断试剂由省、自治区、直辖市药品监督管理部门审查，批准后发给医疗器械注册证书；境内第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书；境外体外诊断试剂由国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书； 台湾、香港、澳门地区体外诊断试剂的注册，参照境外医疗器械办理。

　　第三类体外诊断试剂是属于高风险的品种，主要包括以下8类试剂：1）与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂； 2）与血型、组织配型相关的试剂；3）与人类基因检测相关的试剂； 4）与遗传性疾病相关的试剂；5）与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂； 6）与治疗药物作用靶点检测相关的试剂7）与肿瘤标志物检测相关的试剂  8）与变态反应（过敏原）相关的试剂。

　　注册过程中一个重要的环节注册检测是指：国家食品药品监督管理局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构（以下简称“检测机构”）对申请人提交的产品标准根据有关研究数据、国内外同类产品的标准和国家有关要求，针对其所设定的项目、指标，所采用的标准品或参考品的科学性、合理性等内容提出意见，并对送检样品进行检测，出具检测报告。注册检测的检验依据可以是国家标准、行业标准和注册产品标准，检测系统的准确度是注册检测中需要验证的重要技术要求，何为准就涉及到要使用参考物质（标准品），涉及到量值溯源的问题。

　　目前，在体外诊断定量测定时，我们依据的通用溯源性文件是：GB/T 21415-2008（ISO/17511：2003，IDT）《体外诊断医疗器械－生物源性样品中量的测量－校准品和质控物质赋值的计量学溯源性》（2008.9.1实施）；一个酶学专用标准：YY/T0638-2008(ISO18153:2003,IDT)《体外诊断医疗器械－生物源性样品中量的测量－校准品和质控物质中酶催化浓度赋值的计量学溯源性》（2009.6.1实施）。

　　ISO17511（GB/T 21415-2008 ）对目前生物源性样品量测量的溯源水平进行了汇总，如标准中所述，a）测量结果可以在计量上溯源至SI的量，达到这样水平的有约25～30个类型的量（图1） ；b）测量结果不能在计量上溯源至SI的量可分为以下4种情况：

　　b1) 有可用的国际约定的参考测量程序（不能称为一级参考测量程序）和一个或多个由此程序赋值的国际约定校准物。如HbA1C（糖化血红蛋白）即是符合该情况的量的组分（图2）；

　　b2) 有可用的国际约定的参考测量程序，但没有国际约定校准物质。符合该情况约有30种类型组分的量，如：凝血因子(图3)；

　　b3) 有可用的一个或多个国际约定校准物（用作校准品）和赋值方案，但没有国际约定参考测量程序。符合该情况的量约有300多种如使用世界卫生组织（WHO）国际标准的量，如蛋白类激素、某些抗体和肿瘤标记物（图4）；

　　b4) 既无参考测量程序又无用作校准的参考物质。制造商自行建立“自用”测量程序和校准品，为产品校准品赋值。符合该情况的约有300种组分的量，如抗体和肿瘤标记物等（图5）。

　　以上五种