参考区间和患者安全
无论是定性还是定量检测，无论足使用试纸条、免疫测定或串联质谱仪进行测量，医师的最终解释都是相对的。换言之，医师在决定要不要采取措施前，必须将实验室检测结果与参考值或参考区间进行对比。
毫无疑问，特定实验室数值的有效性直接取决于实验室能否为此数值提供相应的分析和生理信息。参考区间----又称作参考限或参考正常范围----可提供这二方面的信息。参考区间告知医师患者数值是健康的还是患病的，或者是否需要进一步检测。有时，实验室必须更改参考区间，例如采用一种新的方法测量分析物。这样做是确保医师能够继续恰当地解释新方法获得的检测数值。但是，确定一个新的参考区间并不是一件容易的事。虽然有大量的指南可以帮助实验室提供最低的患者标准，但在对如何建立或改变参考区间方面没有达成一致同意的意见。
第一步：查看要求
临床实验室主任要更好地了解有关实验室工作的法规，经常参考CLIA’88的标准以及CMS(Center for Medicare and Medicaid Services) 认可的认证机构的指南。为确认参考区间，CMS 在Interpretive Guidance for Laboratories的附录C§493.1253概述地解释如下：
参考区间（正常值）
只要对实验室人群合适 (如反映了样本类型和人口统计学变异的正常范围)，则实验室可以采用厂家提供的参考区间。如果厂家没有提供适合实验室患者人群的检测参考区间，则实验室可以采用发表的参考区间。实验室必须评估一定数量的样本，以验证厂家给出的正常值，只要可行，还要验证发表的参考区间。
上述法规的指南对实验室主任提出了很多问题。如，什么是较好方法来判断本实验室患者人群与厂家检测人群的相似性？哪一个发表的参考区间最适合本实验室？需要多少样本确认或建立实验室参考区间？是否可接受实验室之前建立的参考区间？
下面介绍一下处理这些问题的办法以及为什么这些问题对患者安全很重要。
人群可比性和选择
判定生产厂家采用的患者人群特点有时是很困难的。几个重要的特征为：年龄、性别、种族、疾病/临床特点和环境。同样，为自己的参考区间研究选择一个目标人群也是很有挑战性的。实验室主任必须考虑到要不要采用直接或间接取样、直接取样采用先验还是后验方法、随机还是非随机取样等等。此外，制定纳入标准会涉及到如何区分有无疾病问题的复杂讨论。最后，根据是建立健康者参考区间还是建立判断值，人群选择会明显不同。
发表的参考区间
生产厂家和临床实验室一般采用发表的参考区间作为自己的参考区间。在一项非正式调查中，作者对一台自动临床化学分析仪上运行的30种不同检测的产品说明书进行了分析，结果显示24%的建议是在文献基础上制定参考区间，包括1项沿用了20多年的参考区间，3%完全来自发表的文献，只有13%是根据厂家内部数据。仅有两份说明书描述了内部研究所包含的人群，且有一个研究是在过时的指南基础上进行的。在笔者机构里，在同样分析仪上进行的相同检测中，基于内部研究和/或文献综述，有55%采用的参考区间都是与生产商推荐的区间不同的。最惊人的差异是有关碱性磷酸酶的参考区间，如表1所示。我们发现应该依据年龄和性别制定参考区间，而生产商仅仅给出了一个范围。
学会的参考区间
2001年，美国病理学会(CAP)发表了对500家实验室进行调查的报告。这些接受调查的实验室中，78%表示采用的是生产厂家推荐的参考区间。不幸地是，该报告没有给出曾对参考区间进行过验证实验室的比例数据。
按常规，建立一个参考区间需要为每个分区（如年龄和性别）选择120份独立的样本，当数值出现偏态时需要更多的样本。因为实验室数值的分布并不总是遵从正态或高斯分布，所以可能需要采用非参数法来决定正确的参考区间。通常，该过程包括以升序方式对数值分类、设定等级、并选出中间95%数据作为参考区间的数值。验证一个生产厂家推荐的范围时，法规的指南通常建议至少采用20份样本。值得注意地是，这种方法做出的假设是：讨论中的参考区间是遵照严格的技术建立的。如果采用的数据属于厂家内部文件或是采用基于过时或不同的方法学文献而制定参考区间时，追踪厂家提供的参考区间起源就会遇到一系列问题。
与先前建立参考区间的可换性
为了患者的安全，实验室为已检测的分析物引入新的方法时，非常重要的是确认已有的参考区间。当采用的新方法具有更大的特异性时，如质谱分析法，参考区间的确认就会特别重要。通常，对新方法的确认研究包括新方法与目前方法之间的比较。进行比较的基本目的是促使医师在方法转变前后对患者结果解释具有连续性。常见数据包括回归分析和与异常值鉴别配对的相关性分析。如果结果满足预定的标准，例如斜率接近1且没有固定偏倚，转换当前所用的参考区间一般是可接受的。相反，如果比较结果没有满足规定的标准，则实验室需要建立一个新的参考区间。
有时实验室会通过多种方法的改变来转换参考区间。这一做法并不好，因为该过程中可能会丢失溯源性，从而让实验室主任最后无法确定参考区间的来源。此外，因为CLIA条例中没有明确要求进行方法比对，所以实验室可能因采用了不准确、过时和对患者有潜在威胁的参考区间而被投诉。
成倍地改变参考区间可能会导致同一分析物出现不同机构间的变异。例如，2007年的一项研究中，Friedberg等报道了一项发现，即不同实验室对同一分析物的参考区间没有重叠，某一实验室的上限低于另一个实验室的下限。此外，许多机构称不知道最初参考区间建立的年份或最近参考区间重新确认的日期。
与患者安全性的关联
随着电子医疗记录越来越普遍，实验室对检测结果解释的责任越来越大。例如，实验室应该以一种方式对异常值进行定义和标记，从而保证临床医师能对结果进行审查。当然，临床医师有责任根据患者的临床发现对检测结果进行解释，并决定需要采取哪些措施。很明显，最初的实验室解释准确性取决于已建立的参考区间的准确性。不正确的参考区间能够导致临床医师进入误区，并可能带来欠佳的诊断、治疗以及不必要的随访检测。
尽管在有关何时建立、确认或接受生产厂家的参考区间上存在着分歧，但每个实验室应该验证自己患者人群所使用的参考区间。回答以下问题能帮助实验室主任决定何时建立或验证参考区间。是否依据公布的标准，采用类似的方式对样本进行检测？方法比较研究的结果是否说明有可比性？生产厂家是否提供了比实验室更为严格或广泛的研究文件？
获得这些信息后，实验室主任就能做出保证患者安全的选择。
