乳腺癌的诊断
（一）自我检查
学会乳腺的自我检查，也是非常重要的。在光线明亮的室内，端坐，充分暴露双侧乳房，乳房肥大下垂明显者，也可取平卧位。首先要对着镜子，要观察自己两侧乳房形状、大小是否对称，乳房皮肤是否有发红、水肿特别是“桔皮样”改变（肿块侵入乳房表浅淋巴管导致水肿致“桔皮样 ” 皮肤改变） ，乳头是否在同一水平，有无凹陷，乳头有无分泌物，特别是血性的溢液常提示乳房病变的存在 （ 注：要特别注意乳房外上象限的检查，因为乳腺癌多见于乳房的外上象限 ）。其次，用掌面在扪诊乳腺，检查要按一定的顺序外上、外下、内下、内上、中央各区，不要遗漏部分的乳腺，双侧乳腺检查完后，以后还要检查腋窝有无可疑的肿块。检查如果发现乳腺有异常，发现乳腺有一些结节或是有肿块，特别是肿块边缘不清、质地硬、表面不光滑、活动度小时，必须找专科医生进行诊断，必要时候可以作病理检查。
（二）乳腺查体
进行乳腺触诊前应详细询问乳腺病史、月经婚姻史、既往乳腺癌家族史。最佳的乳腺触诊时间是月经过后的9-11天，此时乳腺比较松软，容易发现异常。受检者通常采用坐位或立位，对下垂型乳房或乳房较大者，亦可结合仰卧位。医生应遵循先视诊后触诊，先健侧后患侧的原则，触诊时应采用手指指腹侧，可双手结合，按一定顺序，不遗漏被检查部位。
大多数乳腺癌触诊时可以摸到肿块，多为单发，边缘不规则，质地较硬，常与皮肤粘连。摸到肿块的乳腺癌容易诊断，可以结合影像学检查，必要时还可活检行病理组织学诊断。有一些早期乳腺癌触诊阴性，查体时应重视乳腺局部腺体增厚变硬、乳头糜烂、乳头溢液，以及乳头轻度回缩、乳房皮肤轻度凹陷、乳晕轻度水肿、绝经后出现乳房疼痛等体征和表现，应提高警惕，结合影像学和组织学检查进行诊断。
（三）影像学的检查
1、X射线的检查
乳腺癌的早期诊断，影像检查占有极其重要的地位，而其中又以X线检查为主。现今在我国，最常用的方法就是钼靶X线射线及干板照相。钼靶X线射线的射线剂量小，致癌危险率接近自然发病率。干板照相得优点是对钙化点的分辨率高，但X线剂量较大。在乳腺内的一些细沙样钙化，对乳腺癌的早期诊断非常有突出的意义。乳腺的X线检查作为乳腺癌筛查的主要方法，发现很多零期乳腺癌（触摸不到肿块时的乳腺癌），零发现零期乳腺癌，及时的治疗还可以保留乳房，对乳腺癌的预后都有非常大的好处。
通过X线照相，发现钙化点是确定早期乳腺癌的一个主要的方法。我在前几年，分析研究了四百多例乳腺癌的钙化，通过手术前的X照相，术后标本的显微镜的检查，再结合病理诊断发现，四百余例乳腺细沙样钙化中有百分之三十是乳腺癌，百分之七十是乳腺增生，尤其是乳腺导管的非典型性增生。所以，乳腺的钙化不一定是乳腺癌。通过乳腺的X线检查发现乳腺的细沙样钙化，进而诊断出早期乳腺癌对临床非常有意义的，有非常大的特异性。
另外，可以通过照片上肿块的密度、肿块的边缘、肿块和周围组织的界限等信息，判断肿块是良性的还是恶性的。乳腺癌的乳腺肿块，界限是不清楚的，质地是不均匀的。而乳腺的良性肿瘤，像乳腺纤维腺瘤的界限是非常清楚的，密度质地是非常均匀的。 同时，在X线照相发现细沙样钙化和肿块时，可以在X射线定位的情况下，立即用细针穿刺肿块吸引细胞，作细胞学检查，立即作出病理诊断，就可以对下一步的治疗方案提供依据。但是，乳腺的X射线照相对人体是有害，不能反复的进行。
2、B超检查
B超的检查在乳腺癌的筛查中的特异性不如X线检查，也不像X线检查可以留下照片作为临床资料保存下来。
B超检查，属无损伤性的，可反复使用。主要用于鉴别肿块是囊性的还是实性的。 在发现肿块之后，可以在B超定位下做细针穿刺细胞学检查，做出病理诊断，
3、CT、核磁的检查
CT和核磁的检查也对人体是有害的，价格也比较昂贵，所以，在我国作为乳腺癌的筛查应用比较少。但是核磁检查在国外的应用比较广，特异性相对比较高，在国外，把核磁检查作为乳腺癌早期筛查的一个主要的检查方法。
（四）、乳腺导管内窥镜的检查
最近二十几年，乳腺导管内窥镜在很多医院得到广泛的应用。通过内窥镜，直接观察乳腺导管内的肿瘤。也可以通过内窥镜直接取得病理，对于大导管的肿瘤的诊断是非常有意义的。特别对乳头溢液的病人，应该首选导管内窥镜的检查。因为乳头溢液大部分是导管病，如乳腺导管增生，乳腺导管的扩张，良性的乳头状瘤，大导管的乳头状癌等。
（五）、病理学检查
1、细胞学检查
细胞学检查又包括活细胞检查和脱落细胞的检查。穿刺活细胞的检查，要比脱落细胞学检查好，阳性率较高，检查速度快，就是穿刺涂片染色，比病理切片还快，十几分钟就可以确定诊断。穿刺活细胞的检查比组织学检查简单，对病人的损伤小，无切口，速度快，病人容易接受，而脱落细胞有某些变性，在镜下，不如活细胞好辨认。
用细针穿刺做活细胞学检查的正确诊断可以达到百分之九十五，甚至达到百分之九十八，特异性也较好。在某些情况下，用细针穿刺诊断乳腺癌以后可不做病理切片，直接进行乳腺癌的根治。
穿刺细胞学检查最常用七号针头，这种针头对组织的损伤比较小，也能达到吸引肿瘤细胞出来的目的，用粗的针头，如用九号针头，创伤比较大，而且如果针头很粗，吸引出来的就是组织，而不是细胞，那就是组织学检查的范畴了。
也有文献报道，做完细胞穿刺完后，如果不当时做手术，有百分之一到百分之三肿瘤细胞种植，但在实际应用中不存在这方面的问题，因为一旦确定了乳腺癌的诊断，一般在三天内，甚至当天就实施手术了，在穿刺针眼的部位也被切除，这样也就不存在肿瘤细胞种植的问题了。
2、组织学检查
组织学检查可以分为快速的病理切片和常规的石蜡切片。一般的病理切片半个小时就可以出报告，病人在手术台上，我们先做一个活检，再做一个病理切片，如果证实它是乳腺癌，就可以根据报告上乳腺癌的分期制定手术方案，或者保留乳房，或者实施乳房根治术。但是病理切片的缺点容易影响癌细胞，易引起扩散。石蜡切片是二十四或四十八个小时以后才能报告结果，速度较慢。但是准确性要比病理切片高。也有相关报道说病理切片的准确率达百分之九十五，病理医生水平高也可以达到百分之九十八九十九，但是达不到百分之百。而石蜡切片，有经验的医生其准确率就可以达到百分之百。病理切片和石蜡切片要相互补充，如果病理切片，很难确诊，要进行石蜡包埋，最后再出病理报告。乳腺癌手术时属于破坏性的手术，故实施前一定要有确切的病理诊断。
（六）血清学检查
1、CA-153
CA-153是乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体, 存在于乳腺、肺、卵巢和胰腺的恶性肿瘤细胞上, 是目前公认的对乳腺癌较为特异的肿瘤标志物之一。研究发现血清CA-153水平与病理类型无关, 而与临床分期、肿瘤大小、腋窝淋巴结状况及雌孕激素受体表达状况相关。许多资料表明CA-153具有较高的预后价值, 对于临床治疗疗效评估具有指导意义。若血清中CA-153浓度降低, 则提示治疗效果良好; 若CA-153浓度持续恒定或升高, 则指示患者病情发展或治疗效果不佳, 提醒临床医生需及时更换治疗方案。因此测定CA-153水平可辅助乳腺癌患者的治疗监测, 其动态测定有助于早期发现 II 期和 III 期乳腺癌患者治疗后复发、监测乳腺癌转移患者对治疗的反应性。另外, 有研究表明, 血清CA-153水平也是检测乳腺癌术后复发最有用的指标, 96% 患者局部复发或全身转移时, 在影像学和临床查体发现异常之前, 血清CA-153的表达水平已明显升高。因此, 1997年美国FDA 批准CA-153作为 II/ III 期乳腺癌复发的检测指标。同时, 有许多人致力于研究CA-153对于乳腺癌早期诊断的意义。相关资料表明血清CA-153 单项检测对乳腺癌的阳性率为22.5% ~ 70%, 且在乳腺癌的 II 期和III 期, 仅有10% ~ 20% 患者血清表达水平升高, 所以单独使用不能较好地用于乳腺癌的早期诊断。目前临床上多用CA??153与其他肿瘤标志物进行联合检测辅助早期诊断乳腺癌。
2、组织多肽特异性抗原( TPS)
TPS是由细胞角蛋白18 抗体所识别的组织抗原的可溶性片段, 上皮来源的恶性肿瘤和转移瘤有较高表达, 尤其在肿瘤细胞增殖活跃期间, TPS高表达并大量入血, 可以更好地体现肿瘤的生物学行为。近年来的研究表明, TPS在多种肿瘤的发生、发展、转移及预后监测等方面起着重要作用。乳腺病变大多来自上皮结构为主的终末导管小叶单元( TD-LU), 作为肿瘤增殖的标志物, TPS 在乳腺癌患者中高度表达, 其水平显著高于良性肿瘤患者, 且与其临床分期、淋巴结转移呈正相关。监测TPS水平在乳腺癌中的作用主要有早期诊断及晚期转移性乳腺癌的诊断、疗效监测和预后判断。各项研究结果表明TPS在肿瘤的诊断、预后判断等方面较现有的CA-153、CA-125、CEA有更高的敏感性。
但是, 尽管TPS 对于乳腺癌早期诊断的灵敏度较高, 但器官组织特异性并不强, 其广泛地表达于各种上皮细胞来源的肿瘤中, 因此对乳腺癌的独立诊断优势并不突出, 更多的是将其与CA-125、CA-153等肿瘤标志物联合检测, 为乳腺癌的诊断鉴别提供更为可靠的参考指标。
3、人表皮生长因子受体(HER-2)
HER-2基因又称neu、C-erbB2 基因, 是表皮生长因子受体( EGFR )家族的成员, 该基因扩增或过表达出现于某些肿瘤组织中, 参与肿瘤的发生和发展过程, 并与预后有关。文献报道, 在正常乳腺组织中HER-2呈低表达, 在乳腺癌中的高表达率为20% ~ 40%。HER-2高表达与瘤组织分级高、有淋巴结转移、分期晚呈正相关, 与雌激素受体、孕激素受体表达呈负相关, 且表达越高, 预后越差。HER-2过高表达, 乳腺癌的复发率升高。Schippinger 等认为, HER-2 高表达的乳腺癌患者转移率高, 5年与10年生存率较低。在复发转移乳腺癌中, HER-2阴性的中位生存期为6~ 7年, 而HER-2过表达者的中位生存期仅为3 年。有临床研究表明, HER-2过表达是判断乳腺癌预后差的重要指标之一。
对初诊及复发的乳腺癌患者都应常规检测HER-2水平。H ER-2可在以下几方面应用于临床: 判断预后; 提示对环磷酰胺、甲氨喋呤和氟脲嘧啶( CMF) 方案相对耐药; 提示受益于蒽环类化疗药物; 提示受益于抗HER-2 治疗, 尤其是曲妥珠单克隆抗体和拉帕替尼。目前有资料证实, 对HER-2( + + ) 以上的早期乳腺癌患者, 曲妥珠单克隆抗体能够减少复发几率。一项前瞻性随机临床试验证实, 在转移性乳腺癌患者中, 化疗联合曲妥珠单克隆抗体治疗相对于单纯化疗可提高反应率, 延长疾病进展时间及总生存期。有临床试验表明, 曲妥珠单克隆抗体单药治疗HER-2 ( + + ) 或HER-2( + + + )的晚期乳腺癌, 有效率为24%。目前推荐曲妥珠单克隆抗体应用于HER-2阳性的患者, 而HER-2阴性的患者不推荐使用。
4、增殖细胞核抗原( PCNA)
PCNA 是一种分子量36 000的细胞核内特异表达的核蛋白, 是DNA 聚合酶-a的辅助蛋白, 是细胞周期所必需的物质, 又称周期蛋白, 在细胞增殖调控上起着促进DNA 合成的重要作用, 是近年用以观察细胞增殖活性、DNA 复制的一个重要指标。从G1到M 期均有表达, 在S期达最高峰, M 期为低浓度表达。随着癌组织学分级的增高, 恶性程度越高, PCNA蛋白阳性率也越高, 细胞核内出现棕黄色或棕褐色颗粒的染色强度也增强。研究结果表明, PCNA 高表达, 则瘤细胞增生活跃, 分化差, 恶性度高。PCNA 表达与临床分期、淋巴结转移、肿瘤复发、远处转移呈正相关, 与5 年生存率呈负相关, 是客观反应细胞恶性程度和预测评估预后的一项有价值的指标, 并对良恶性的判断有应用价值。
5、乳腺球蛋白( human m amm ag lob in, hMAM )
hMAM 是近年来在乳腺癌诊断领域研究中比较热门的血清学标志物。与常用标志物相比, hMAM 的组织特异性强, 有可能提高早期筛查的特异性。hMAM 在乳腺癌组织中高表达, 较非恶性乳腺组织升高了至少10倍。自hMAM 被发现以来, Waston、Fleming 等学者就一直致力于利用hMAM 开发乳腺癌早期诊断试剂盒和以hMAM 为靶点的免疫介入治疗的研究。2004 年, Waston等利用hMAM 启动子区间在体外实验完成对凋亡基因的诱导表达, 为通过免疫介入方法治疗肿瘤提供了新思路。近年来, Narayanan、Viehl等在基于hMAM 的肿瘤疫苗研究方面也取得了很大进展。第三军医大学刘秀娜、王仙园等自乳腺癌组织提取总RNA, 通过RT-PCR克隆hMAM cDNA, 构建pQE40-hMAM 表达质粒, 在大肠杆菌M 15中成功表达hMAM 重组蛋白, 得到纯度为97%的hMAM目的蛋白, 为后期研制乳腺癌早期诊断试剂盒奠定了基础。
编辑：范伟伟
