为心脏移植“护航”

       孟旭  北京安贞医院心脏外科中心主任医师，博士生导师。中华医学会胸心血管外科学会全国常委，中国医师协会心外科分会常委、副总干事，瓣膜病学术委员会主任委员。擅长心血管外科、瓣膜病、心脏移植、冠心病、房颤及其他心血管疾病。
       2013年11月27日，“扩张性心肌病”患者、大学生田晓一（化名）在中南大学湘雅三院接受了心脏移植手术。今年1月，主持这一手术的北京安贞医院孟旭团队又前往广东省中山市人民医院为病人进行骨髓腔内骨髓干细胞移植手术，将已经冰冻在-80℃冰箱里近50天的捐献者的骨髓干细胞迅速复温、复苏，注入田晓一的髂骨腔内，给这个“90后”姑娘带来了长期的“绿色”生存希望。

戒掉免疫抑制药物与并发症

       为何进行骨髓腔内骨髓细胞移植？孟旭解释说：“通过骨髓细胞移植诱导心脏移植后免疫耐受可以实现移植术后移植心脏被患者免疫系统"认可"，仅需少量甚至不需要服用免疫抑制药物，从而实现移植患者的长期生存，并大大减少患者家庭和社会医疗的负担。”
       心力衰竭是冠心病、风心病、心肌病等各种心脏病的终末阶段，死亡率高达50%。心脏移植手术对于终末期心力衰竭患者是唯一有效的治疗手段。据我国50家医院的调查，目前住院患者中约有2000万心衰患者。心脏移植患者移植术后需终身服用免疫移植药物，但排异反应和免疫抑制药物的副作用使心脏移植患者难以实现长期生存。
       安贞医院统计数据表明，心脏移植术后1年生存率可达90%左右。“但移植术后10年生存率仅有50%左右，且多伴有高血压、高血脂、白细胞减少等免疫抑制药物相关并发症。”孟旭解释说，免疫抑制药物价格昂贵，国内心脏移植患者平均每年需3万元左右，给患者家庭和社会医疗造成巨大负担。而通过骨髓细胞移植诱导心脏移植后免疫耐受，可以为患者大大节约开支。
       自2010年8月至今，孟旭领导的心脏移植团队改进传统骨髓移植方法，应用骨髓腔内骨髓移植成功完成5例骨髓腔内骨髓移植诱导心脏移植免疫耐受病例。其中既有两名年纪在40岁左右的中年患者，也有两名13岁的少儿患者。
       骨髓移植术后，有两名患者免疫移植药物减少为常规剂量的1/3，一名患者减少为常规剂量的1/2，最长经过2年的观察证实没有心脏排异反应发生，也没有恶性肿瘤、白细胞减少、高血压、高血脂、肝肾功能异常等免疫抑制药物相关并发症，而且患者较常规心脏移植患者节约医药费用1.5~2万元。“骨髓腔内骨髓移植术后实现了对移植心脏的特异性免疫耐受，移植的心脏基本得到了患者身体的"认可"。”孟旭说。

心脏移植新技术

       一直以来，脏器移植术后的短期生存率要靠应用免疫抑制药物来提高，但慢性排斥及终身应用免疫抑制药物导致的并发症等使脏器移植患者长期生存率低下。
       免疫耐受是指供者对移植物的特异性无应答，但对第三方抗原具有正常应答功能。孟旭指出，诱导供者特异性免疫耐受可圆满解决排斥反应及免疫抑制药物相关并发症等问题，其相关研究一直是器官移植领域的热点及难点。
       传统骨髓移植一般需移植前对受者进行放射线或细胞毒性药物预处理，从而清空或部分清空受者免疫造血系统，再通过静脉输注外周血、骨髓血、脐带血来源干细胞。供者干细胞于骨髓植育后，淋巴细胞分别于胸腺及骨髓内成熟，现在一般认为供者来源的未成熟T细胞在受者胸腺内经过受者胸腺上皮及皮质内胸腺细胞的“教育”，经过阳性选择和阴性选择后，会系统性克隆清除对供者和受者抗原有免疫活性的淋巴细胞，从而实现免疫嵌合体。
       骨髓移植定植后形成供、受者免疫造血嵌合体是诱导免疫耐受的基础。故此，脏器移植动物或病例同期或分期行同供者来源骨髓移植如可获得稳定嵌合体，则可实现对移植器官的特异性免疫耐受。“近年来，骨髓移植诱导脏器移植免疫耐受在动物模型都获得成功，并初步应用于临床脏器移植领域。”孟旭详细介绍了骨髓细胞移植诱导心脏移植后免疫耐受的原理。
       作为国际移植学界最前沿的试验方法之一，骨髓移植在获得突破性进展、给患者带来福音和希望的同时，尚有一些需要完善和确立的方面。孟旭介绍说骨髓移植的预处理方案、骨髓移植后患者免疫耐受指标的监测、免疫抑制药物减量的指证和时机等都需要在以后的临床工作和实验研究中探讨和确证。

摆脱脏器移植免疫排异困扰

       患者在接受心脏移植的同时，供体的骨髓一并得到提取，若配型合适，心脏移植术后分期向受体做骨髓腔内骨髓移植，使受体的淋巴细胞对供体心脏产生耐受，不出现排异反应；同时，淋巴细胞对外界包括细菌、病毒在内的其他抗原，都保持正常的免疫保护性反应。孟旭介绍说，此骨髓移植只需半相配就可实现免疫耐受，不同于常规骨髓移植的全相配，不需要大面积全身照射。
       此技术获得了国内同行专家的一致热切关注，被认为是我国器官移植工作的重大突破，为我国及世界器官移植免疫耐受领域提供了新的研究方向。孟旭认为技术的进步得益于我国器官捐献工作的顺利开展。
       业内人士评价，北京安贞医院进行的骨髓干细胞诱导心脏移植免疫耐受临床研究是在小动物、大动物多年研究基础上获得的临床突破，是目前该领域国际首先进行的创新尝试。目前，“心脏移植特色技术”中研究的部分成果已经在国际公认的医学杂志《细胞—干细胞》上发表，影响因子达到5.8以上。
       此次田晓一心脏移植的临床成功也引起很大的社会反响。据介绍，目前田晓一恢复良好，已经从层流病房搬至普通病房，每天可以到病房楼下的花园散步，花季少女再一次有了笑容。对于骨髓腔内的骨髓干细胞移植技术，孟旭则希望进一步开拓其应用空间。他说：“我们希望这一技术能在肝、肺、肾脏移植等领域进行推广性研究，届时将会产生更大的社会和经济意义。”