慢性髓性白血病的过去、现在和未来

       慢性髓性白血病（CML）是以髓细胞增殖为主要特征的恶性克隆性血液疾病。一个半世纪以来，CML诊断、治疗的发展，展现的不仅是科技的进步，更彰显了科技与医术（医师）的结合，是血液恶性疾病诊疗发展的典范。

一、CML的发现及其诊治历史

       1845 年，Bennett 和Virchow 描述了后来被人们称之为CML的疾病。1865 年，含1%砷剂的Fowler液用于CML的治疗，成为历史上第一种CML的治疗方法。1895 年起，放疗在20 世纪前半叶广泛应用于CML，主要适用于缓解脾大引起的症状。

       20 世纪50 年代开始，白消安和羟基脲成为CML的主要治疗手段并持续多年。虽然这些药物可以有效控制白细胞数量，但无法清除白血病克隆或改变疾病进程。

       1960 年，Nowell 和Hungerford 首次在CML 患者染色体核型中发现特征性的染色体异常：明显缩短的22 号染色体长臂，称为Ph 染色体。1973 年，Rowley 证实Ph 染色体实为人22 号和9 号染色体易位形成的t（9；22）（q34；q11），而非22 号染色体末端遗传物质的缺失所致。

       1983 年，CML的遗传学致病基础明朗化，即9q34 上的ABL 与22q11 上的BCR融合形成BCR-ABL融合基因，后者编码BCR-ABL融合蛋白，并具有高度的酪氨酸激酶活性，小鼠实验证实该蛋白具有致白血病潜能。

       20 世纪80 年代，IFN-α的出现是CML治疗史上的巨大进步，其可诱导血液学和细胞遗传学反应并延长生存期，使清除Ph+克隆成为可能。虽然采用IFN-α治疗获得完全细胞遗传学反应（CCyR）的比例有限，但CCyR却被公认为预测长期生存的重要指标，因此早期获得CCyR 是长期生存的重要替代终点。

       20 世纪70年代末，造血干细胞移植技术的出现提供了治愈CML的手段。由于存在移植相关合并症和死亡，使该治疗仅适用于部分患者。因此，CML仍被认为是一种难以治愈的疾病。

二、CML的现在

       随着对CML发病机制的深入了解及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等药物的应用，现在CML的诊断及治疗变得更为规范，主要体现在以下方面。

1. CML诊断的规范化：

       Ph 染色体或BCR-ABL融合基因是CML的特征性标志，对CML的诊断有决定性意义。随着细胞遗传学（包括显带技术及荧光原位杂交技术）及RT-PCR 技术的发展和普及应用，CML的诊断已不再停留在临床及形态学水平，所谓“Ph 阴性CML”是不存在的。

       因此，对所有的CML 初诊患者，必须进行细胞遗传学或分子学检测。对CML的危险度分层也不容忽视，最为常用的是Sokal 评分。评估CML诊断时疾病分期及危险度对CML治疗选择非常重要。

2. CML治疗的规范化：

       CML治疗的规范化主要体现在治疗选择的分层及基于规范监测的治疗方式的适时转化。

（1）CML慢性期患者的治疗选择：

       对于CML慢性期患者，一般推荐TKI 作为治疗的首选。北京大学人民医院的一项前瞻性研究报道了初发CML慢性期患者接受伊马替尼或同胞HLA全相合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的结果。

       该研究纳入348 例年龄小于55 岁、距确诊时间小于1 年的慢性期CML患者，其中伊马替尼组176 例，allo-HSCT组172 例。结果显示，伊马替尼组和allo-HSCT组6年无疾病进展生存（PFS）率分别为96%和78%（P<0.01），6 年总生存（OS）率分别为99%和79%（P<0.01）。

       此结果支持国内外多项指南有关TKI 在CML 慢性期的治疗选择。对于儿童以及一代TKI 疗效不佳或不耐受的患者，是选择二代TKI 还是移植，仍有争议，随着中国低水平医保政策以及单倍型移植的近年快速发展，几乎每例患者都有条件接受移植。

       因此，在当今的中国仍会有一部分CML患者将移植作为首选治疗。CML慢性期是否能用二代TKI 作一线治疗，也是目前CML治疗领域的一个热点，虽然大量数据支持二代TKI能获得更快、更深的治疗反应，但是否能带来更长的生存，乃至药物性根治，仍需临床研究加以去证实。

（2）CML加速期的治疗选择：

       北京大学人民医院江倩等比较了未用过伊马替尼的CML加速期患者接受伊马替尼（87 例）或allo-HSCT（45 例）的疗效。总体而言，长期疗效方面（无事件生存、PFS、OS）allo-HSCT 优于伊马替尼，因此对于CML加速期患者，国内外均推荐TKI 作为首选以桥接allo-HSCT。

       鉴于加速期具有进展期疾病的特征、allo-HSCT 可以提供治愈疾病的机会以及对于二代甚至三代TKI 挽救性治疗反应持续时间的疑问，相信更多医师将会选择allo-HSCT 以期达到根治疾病的目的。

       虽然目前缺乏CML加速期选择二代TKI 或allo-HSCT 直接对比的数据，但选择合适的TKI 桥接allo-HSCT 显然会带来更佳的治疗效果。

（3）CML急变期的治疗选择：

       急变期患者采用TKI单药或联合化疗，之后接受allo-HSCT 已成为国内外推荐的标准治疗。尤其在中国，由于单倍型造血干细胞移植体系的建立及完善，结合TKI 在移植中的应用，CML急变期行单倍型造血干细胞移植仍能获得良好疗效。

（4）CML治疗监测的规范化：

       CML诊疗规范化更重要体现在CML治疗疗效评估与监测的规范化上。对于CML治疗反应的监测，不仅能评估疗效，更能预测CML疾病的发展，对于CML治疗方案的调整意义重大。外周血实时定量PCR（Q-PCR）是国际上检测BCR-ABL转录本最常用的方法。

       北京大学人民医院的研究表明，在TKI治疗反应的分子学监测中，外周血和骨髓标本的BCR-ABL mRNA水平的相关性随着分子学反应的加深而显著降低。

       因此，要谨慎解读或转换不同标本来源的BCR-ABL mRNA 数值，外周血和骨髓BCR-ABL转录本Q-PCR检测数值不一定完全相等。由于检测方法不同、检测试剂有异，各个医疗机构之间的CML相关基因检测结果不能互认。

       实验室的国际标准化是我国CML诊疗过程的必经之路，除了提高实验室技术的稳定性、用于国际交流外，BCR-ABL mRNA水平较标准基线下降3 个对数级，即主要分子学反应（MMR）能更好地预测临床效应，从另一角度体现了推广国际标准化的必要性。至于细胞遗传学和分子学哪种评估方法更好，同样存在争议。

       多项研究证实，CML慢性期患者12个月时或以内获得CCyR 是预示长期生存的指标，在CCyR的基础上进一步获得更深的MMR对长期生存无贡献，仅是预示持久获得CCyR 和获得完全分子学反应（CMR）的可能性增加，因此早期获得CCyR是CML的近期治疗目标。但获得MMR预示更多的可能性获得CMR，后者是停药的前提，是追求药物治愈的基础及必须追求的治疗目标。

三、CML的未来

       未来的数年或数十年中，以下几个问题或可能成为研究或关注的热点。

1. 探索药物治愈CML的可能性：

       CML法国治疗研究组的停药研究（STIM）显示，伊马替尼治疗达CMR并持续2 年的100 例患者，停药24~36 个月内有39%的患者持续CMR，提示CML伊马替尼治疗后有停药可能，由于TKI本身的不良反应（如对妊娠的影响）以及患者的心理需求，停药试验已成为目前及未来的研究重点。

       虽然CMR较CCyR 未必有生存优势，但CMR与停药后复发的负相关性使TKI治疗追求更快、更深获得CMR成为必然，因此，二代TKI成为一线治疗有合理性。法国CML 研究组采用与STIM 相似的试验设计进行了二代TKI 停药的研究。

       16 例CML慢性期患者获得稳定的未监测到的微小残留病（UMRD）后，停用达沙替尼或尼洛替尼，停药后平均4（1～5）个月时的MMR丧失率为31.25%，其余11 例患者在平均随访13（7～20）个月时仍停药，并且10 例患者BCR-ABL 转录本检测维持稳定的UMRD或者极低水平。

       该研究表明在严格的分子学监测下，取得UMRD的患者可以停用二代TKI。出现低于MMR标准的可检测到的MRD不一定预示CML复发，也不会影响停药，但CML最终能否停药还需长期随访研究的验证。

       考虑到停药后仍有部分人群复发，因此筛选停药人群是未来研究的热点：①追求更快、更深的分子学疗效。如用二代TKI 代替一代TKI，进而降低停药后的复发率。②Sokal 评分的影响：法国STIM研究结果表明Sokal 评分低危的患者停药后更容易维持CMR。③改进初治方案，如TKI联合干扰素或砷剂，有望降低停药后复发率。

       法国的SPIRIT 研究证实伊马替尼与长效干扰素联合用药可以显著提高CML慢性期患者的分子学反应率，疗程超过12 个月的患者比12 个月及以下的患者反应率更高。

       三氧化二砷在急性早幼粒细胞白血病的卓越疗效使得这种曾经用于CML治疗的老药重新进入临床医师的视野。体外研究表明，砷剂与伊马替尼合用可以增强伊马替尼的细胞毒性作用，尚无人体研究方面的证据。

2. 克服CML耐药的药物或技术：

       CML耐药是TKI 治疗失败的重要原因，ABL激酶区突变是重要的耐药因素。突变检测技术的应用，使我们能提前预知耐药，有助于选择治疗方案。克服T315I 的三代TKI 的成功开发、HLA不合的造血干细胞移植的进展使得克服CML耐药有多种选择对策。

3. 优化或分层治疗及疾病社区管理：

       目前CML已呈现明显的分层乃至个性化治疗。治疗方案的分层优化会是未来的重要研究方向。例如CML加速期患者移植疗效优于TKI，但将CML加速期患者进一步分层，发现allo-HSCT主要在CML加速期高危患者具有优势。

       能否进一步优化？对此部分患者采用二代TKI 是否优于移植？由于CML生存期的延长，CML已变成一个真正意义的慢性病。药物治疗成为CML治疗的主流，检测的标准化、社会化，将使CML渐变为社区监管性疾病。

       目前在欧美国家，社区医院的医生是治疗CML患者的主力，治疗中不规范监测导致疾病进展和死亡风险显著增加已引起CML专家的关注。因此，对医师加强专业知识的教育，提高其诊治水平也是未来的主要工作。

                                                                                                                                    编辑：范伟伟