ACOG妇产科临床处理指南—妊娠期同种免疫反应的处理
当胎儿携带来自于父亲的血型因子与其母亲的血型因子不相符时，产前或产时的母胎出血可能会刺激母体发生免疫反应。母体的免疫反应也可在输注血液制品时发生。母体抗体的形成或者称为“同种免疫反应”可能导致这些抗体不同程度的通过胎盘屏障进入胎儿循环。依据这些抗体不同的抗原性、不同数量和不同类型，这些抗体通过胎盘的过程就可能导致胎儿或新生儿的溶血性疾病。
未诊断和未治疗的同种免疫反应会增加围产期发病率和死亡率。多普勒超声的进步促进了孕妇同种免疫反应的非侵入性诊疗手段的发展。基于原有的诊疗常规，多普勒超声可能将成为一种更为全面、创伤小、对于母胎风险较低的诊疗手段。在另一版的实践指南中已经发布了同种免疫反应的预防措施。
背景
1）命名
RH血型系统（CDE）的命名是复杂且模糊的。按血清类型已定义了5种主要的抗原，此外还有多种不同抗原。在众多的命名系统中，最为著名的是Fish-Race命名法，此种命名兼容了Rho（或D）的遗传性和对于Rh同种免疫反应的临床处理。Fish-Race命名法假设存在3个基因位点，而每个位点由二个主要的等位基因组成。这些等位基因产生的抗原被特殊的抗血清识别并以C、c、D、d标识。没有发现d抗原对应的抗血清，用字母d来代表明显的等位基因的缺失。抗C、抗c、抗D、抗E、抗e代表着它们各自对应的抗原。
用3个合适的字母来描述Rh基因杂合体。可能存在8种基因的杂合体（在白种人中按递减顺序罗列）：CDe、cde、cDE、Cde、cdE、CDE和CdE。成对的基因杂合体指定基因的遗传型，如CDe/cde。特定基因的遗传型决定特定的表型。遗传型CDe/cde和CDe/CDe最为常见，大约55%的白种人携带有CDe/cde或CDe/CDe。在活体中，从未检测到CdE。
大部分Rh同种免疫反应引起的输血反应或严重胎儿或新生儿的溶血性疾病都源于抗D抗体的不兼容性。因此，Rh阳性通常提示红细胞上D抗原的存在，而Rh阴性提示D抗原的缺乏。
在Rh系统中，除5种主要抗原外，超过30种不同的抗原已经被识别。其中Cw、Du被认为是弱D抗原。后者被认为是D抗原的异族。一些弱D阳性的患者会能产生抗D抗体，但是同种免疫反应很少发生。
2）其他抗体
除外D，最为常见的是Lewis（Lea 和Leb）和I抗体。像大部分的冷凝素，Lewis和I抗原不会引起胎儿红细胞增多症，因为他们的抗体主要是IgM，在胎儿和新生儿的红细胞中表达很弱。相反，抗Kell抗体能引起胎儿红细胞增多症。通常，Kell同种免疫反应多发生于既往有过输血的患者，因为交叉配血时不考虑Kell的相容性。对于发生D同种免疫反应的患者，同样需要关注到其他抗原的致敏性。一种可能的例外是Kell的致敏性，有报到认为羊水分析与胎儿贫血有弱的相关性。此外，有些病人也可通过对胎儿做进一步的有创评估获得诊断，如测量胎儿大脑中动脉收缩期血流速度的峰值；而此种测量方法对于是否可应用于Kell致敏的患者仍有争议。
孕妇Rh血型不合的发生率
Rh血型不合的发生率随种族而不同。大概白种人中15%是RH阴性的，而非裔美国人只有5-8%，亚裔美国人和本土美国人是1-2%。在白种人中，约有85%的Rh阴性的妇女有机会与Rh阳性的男子结婚，而他们在D位点上60%是杂合体，40%是纯合体。
Rh同种免疫反应的致病机理
Rh同种免疫反应只发生于当一定数目的红细胞从Rh阳性的胎儿进入到RH阴性的母亲体内。不同的患者发生同种免疫反应的概率不同，主要跟Rh阳性的红细胞的免疫原性和母体的免疫应答能力相关。母胎出血导致的同种免疫反应最主要发生于分娩时，占总出生数的15-50%。特殊的临床因素如剖宫产分娩、多胎妊娠、前置胎盘或胎盘早剥引起的出血、人工剥离胎盘、宫内操作等可能会增加母胎出血的量。但是在大部分的病例中，过量的母胎出血发生于无并发症的阴道分娩。在大部分病例中，进入母体循环的胎儿血只要0.1ml或更少就会导致同种免疫反应。大概1-2%Rh同种免疫反应由产时的母胎出血引起的。一项大样本的研究发现，母胎出血的发生率孕早期占7%，孕中期占16%，孕晚期占29%。也有报道发现同种免疫反应发生于难免流产和异位妊娠后。一些产科操作也可能引起母胎出血和同种免疫反应，包括绒毛穿刺、妊娠终止、羊水穿刺、胎头外倒转等。
【抗D免疫球蛋白预防同种免疫反应】
抗D免疫球蛋白不应用于既往已被D激活的患者，但可用于可能已被其它血型抗原激活的的患者。
临床考虑和推荐
1）检测妇女中抗同种免疫反应的最好的筛查手段是什么？
所有妇女在第一次产前检查时均应常规检测ABO血型和Rh血型，同时筛查红细胞抗体的存在。在每一次顺序的妊娠中，这些实验室评估均需常规进行。美国血库协会也推荐在孕28周、产后和妊娠任何时期注射抗D免疫球蛋白前应复查抗体。弱D（Du）阳性的患者不存在发生同种免疫反应的风险，因此不需要抗D免疫预防接种。
2）对于多高的抗体滴度需要进行再次评估？
母体血清抗体滴度效价是由母体的生育病史决定的。对于已有生育史的母亲，检测母体的血清抗体浓度有其重要性。对于既往已生育过一个受累的胎儿或新生儿的妇女，系列的抗体滴度检测对于预防胎儿贫血是不够的。浓度测定被报道认为是发生阳性凝集反应的最大稀释倍数。不同实验室的浓度结果存在差异是很常见的，因此检测同一名患者的浓度应该来自同一个实验室，高于1倍稀释的变化是显著的。一个诊断性的滴度值是指该滴度与胎儿严重的骨髓成红血细胞增多症和水肿的风险显著相关，大多数中心数值定在1：8-1：32之间。如果患者起始的抗体滴度小于等于1:8，那么每4周检测一次滴度。除外被Kel抗原激活的同种免疫反应，对于其它抗原（非D抗原）引起的同种免疫反应的患者，需要用类似的滴度水平监测指导，因为Kell抗体不会引起胎儿水肿。
3）在诊断胎儿溶血性疾病中，有些什么辅助手段可用来随访识别母体抗体？
①确定父系的基因类型
涉及同种免疫反应的患者，对于妊娠的起始处理是确定父系的红细胞抗原。如果父亲红细胞抗原是阴性（确实他是胎儿的父亲），那么进一步的干预和评估就不需要了。如有父亲是Rh阳性的，通过使用Rh-D 抗血清检测出他可能是D抗原的杂合体。这包括混合抗血清、抗D抗体、父系细胞决定D抗原是否存在。通过相关抗原抗体交叉反应引起的凝集现象决定了阳性结果。如有父亲是D抗原的纯合体，那么所有孩子均是RH阳性；如果父亲是D抗原的杂合体，那么每次妊娠胎儿是Rh阴性且无胎儿贫血的似然比是50%。鉴于D抗原的基因编码是可知的，因此基于DNA基础上的诊断在商业上是可行的。这种诊断方式同样可用于鉴别许多次要的基因（C，c，E，e）。跟胎儿骨髓成红血细胞增多症相关的其它的红细胞抗原可用同样的方式来评估。
确定胎儿的基因类型
当父系的基因型是杂合体或不明确时，需要确定胎儿的基因型。羊水穿刺是确定胎儿血型的主要方式，通过对2ml羊水中的未培养的羊水细胞行聚合酶链反应而测定。PCR的灵敏度和特异度分别是98.7%、100%，阳性预测值和阴性预测值分别是100%、96.9%。绒毛活检也可达到同样的效果，但不提倡，因为绒毛的破坏可能会造成母胎出血，加重同种免疫反应。如果胎儿的红细胞抗原是阴性的，则无需再行进一步的检查。尽管假阴性率低（1-3%），定期的无创性的评估还是有必要的。
在孕中期通过母体血浆和血清的分子水平来检测胎儿的D，其准确率大于99%。这可能是跟母体血浆中胎儿DNA高浓度相关。但也应意识到它不是广泛应用于临床的检测手段。
②羊水的光谱分析
有资料表明，用450nm光谱分析来检测羊水种的胆红素水平从而来评估胎儿骨髓成红血细胞增多症的严重程度已经被大家所接受。通过在孕中晚期把^OD450测量值绘制在Liley图上，或是在孕19-25周把OD450测量值绘制在Queenan曲线上，从而确定胎儿在宫内的情况。当前的措施是用超声多普勒测定大脑中动脉。
【大脑中动脉的多普勒在预测胎儿贫血中的作用】
当前多普勒技术的进步促进了无创评估胎儿贫血手段的发展。在111例发生胎儿贫血，其次是发生红细胞同种免疫反应的病例中，多普勒用来测量大脑中动脉收缩期峰值流速。大脑中动脉收缩期峰值流速高于相应孕周的中值1.5倍以上来预测中重度贫血，其灵敏度达100%，假阳性率为12%。当用多普勒超声来测量大脑中动脉收缩期峰值流速时，正确的技术是至关重要的。这项操作通常需要有丰富的培训和临床经验的医生来完成。
有研究认为大脑中动脉收缩期峰值流速与已接受过2次宫内输血胎儿的血红蛋白量有很好的相关性，这也扩大了多普勒的临床应用范围。
然而，该技术存在一些局限性。多项研究表明在34-35周后测量存在较高的假阳性。此外，作为任何新技术，测量大脑中动脉收缩期峰值流速由专业的超声师来完成。在专业培训的医疗中心，对于发生同种免疫反应的孕妇，在合适的孕周测量大脑中动脉收缩期峰值流速可作为无创的监测手段。
非D抗原阳性的患者在第一次产前就诊时的护理策略是什么？
抗D免疫球蛋白的应用预防了红细胞同种免疫反应，相应增加了非Rh-D同种免疫反应导致的胎儿贫血和新生儿溶血性疾病。数百个微弱的抗原，又被称之为“小抗原”，存在于红细胞表面。大部分因这些小抗原引起的同种免疫反应都源于不相容的输血。总之，这些小抗原产生的抗体发生在1.5-2.5%的产科病人上。
尽管许多因小抗原产生的抗体不会引起胎儿骨髓成红血细胞增多症，但也有一些会引起。一般来说，对临床上携带有小抗原抗体的孕妇护理类似于Rh-D同种免疫反应的孕妇，除外Kell血型系统中的K或K1抗原。Kell同种免疫反应不易预测，但会比其他红细胞抗原导致更严重的贫血。一些作者相信由于Kell同种免疫反应引起贫血的机制是不同于Rh-D同种免疫反应，同时经验证实母体的Kell抗体滴度和羊^OD450值预测胎儿贫血程度的灵敏度比RhD差。
何时是同种免疫反应的孕妇的最佳分娩时间？
对于已经发生同种免疫反应的孕妇的最佳分娩时间是一有争议的问题，相关文献报道也是有限的。标准的处理方案是延长孕周，尽量使胎儿达到一个可存活的孕期。如有病史和产前检查只提示轻微的胎儿溶血，那么孕周延长至孕37-38周引产也是合理的。如果羊水穿刺证实胎肺已成熟，那么提早引产也是可以考虑的。
严重致敏的孕妇需要多次有创性的操作，持续的脐带血穿刺和输血的风险需要考虑的，同时对比提早分娩的新生儿的风险。鉴于大部分NICU病房32周后的新生儿存活率高于95%，因此最后一次输血在孕30-32周进行，在孕32-34周母体注射激素促胎肺成熟后进行分娩。为了减少新生儿的死亡率，一些作者推荐最后一次宫内输血可安排在36周，在孕37-38周终止妊娠。
推荐和结论
如下推荐基于良好的一致的科学证据（A类）：
对发生红细胞同种免疫反应孕妇，在经专业培训的医疗中心，在合适的孕周，胎儿大脑中动脉收缩期血流峰值的多普勒测量可作为一种合适的无创的监测手段。
对发生同种免疫反应孕妇的首要处理就是测定父系的红细胞抗原状态。
当母亲先前已经有一个受影响的胎儿或新生儿，血清滴度的测定对于监测胎儿状态不是很有用。
对于Kell致敏的患者，监测抗体滴度是不合适的，因为Kell抗体跟胎儿状态没有关联。
抗D免疫球蛋白是适用于Rh阴性而之前对D不致敏的妇女。
建议测量指标
进一步的评估发现患者明显的抗体滴度与胎儿贫血相关。
编辑：范伟伟
