2013年胰腺疾病临床诊治进展

                                                                   上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科    何相宜  袁耀宗

       导读：胰腺疾病包括急性胰腺炎、慢性胰腺炎和胰腺肿瘤等。近年，国内外对急性胰腺炎的诊治有较大进展，中华医学会消化病学分会胰腺学组于2013年推出了《中国急性胰腺炎诊治指南》，提出与国际接轨的新分级系统和规范的诊治流程。在胰腺癌诊治方面，有多项研究显示，胰腺癌早期诊断可提高患者术后5年生存率；多学科综合治疗改善患者预后和生活质量。本文回顾2013胰腺疾病领域的一些临床诊治进展，供同道参考。

袁耀宗教授

急性胰腺炎诊治指南更新
   
近年来，国内外对急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的研究取得了较大进展，尤其在2012年美国亚特兰大国际AP专题研讨会中，对AP诊断和分类标准进行了最新修订。

基于国内外对该病临床诊治经验的不断积累，2013年中华医学会消化病学分会胰腺学组、《中华胰腺病杂志》编委会和《中华消化杂志》编委会共同对《AP诊治指南（草案）》进行了修订，于4月发布《中国AP诊治指南（2013年，上海）》，以便更好地规范我国AP的临床诊治（图1和图2），进一步提高救治成功率。

图1  《中国急性胰腺炎诊治指南》（2013版）AP诊断流程图

图2  《中国急性胰腺炎诊治指南》（2013版）AP处理原则

接轨国际提出的新分级系统

2013年《中国AP诊治指南》的更新成为临床医生关注的焦点。本次指南更新的最大亮点在于对AP的临床分类进行了重新修订。新版指南根据有无器官功能衰竭、局部/全身并发症以及持续时间划分AP的严重程度。疾病分级由原先的轻度AP（MAP）、重度AP（SAP），更改为轻度（MAP）、中度（MSAP）和重度AP（SAP）。

新分级系统将原SAP按照器官功能衰竭和全身/局部并发症持续时间划分为MSAP（48小时内恢复的一过性器官功能衰竭或全身/局部并发症持续48小时以上）和SAP（器官功能衰竭持续48小时以上）。
   
新分级能更客观地评估SAP，有效避免“过度评估”。有利于在初诊时有效区分出需要早期重点治疗的潜在危重患者和再次评价时区分需特殊监护的患者，提高救治成功率。
   
新分级使AP严重程度分级更加规范，使各临床中心研究结果更具可比性，与国际接轨。
   
规范诊断流程，强调准确分级诊断和完整诊断
   
新指南规范诊断流程，包括AP初步诊断、病因诊断、分级诊断和并发症诊断，强调疾病的动态监测过程和全身状况评估，从而得出完整诊断。

在临床表现方面，新指南增加了局部及全身并发症。新指南列举了局部并发症情况，并指出局部并发症不能用来判断AP的严重程度。
   
在全身并发症方面，细化了各个器官衰竭的表现，提出全身炎症反应综合征（SIRS）诊断标准及腹腔内高压、腹腔间隔室综合征、胰性脑病的诊断标准。
   
关于AP辅助检查，新指南强调了增强CT检查在AP诊断、分级、随访中的重要性，推荐CT扫描作为诊断AP的标准影像学方法，且发病1周左右的增强CT诊断价值更高，可有效区分液体积聚和坏死的范围。
   
在SAP病程中，应强调密切随访CT检查，建议按病情需要，平均每周随访1次，以改良CT评分系统（MCTSI）为分级诊断标准。
   
新指南按照改良马修（Marshall）评分系统对器官功能衰竭评分和分级，可以筛选出“重中之重”的患者，有利于及时采取特殊治疗措施、集中有限的医疗资源，提高SAP救治成功率。
   
国内采用该分类法对既往“SAP”病例进行再次分类，SAP组死亡率、重症监护病房（ICU）监护率和器官支持治疗率均比原亚特兰大定义的“SAP”组高，较MSAP组低，但三者住院时间、ICU监护时间、干预治疗率相似，提示医生准确应用新分类的必要性。
   
肠内营养和进餐与急性胰腺炎的关系
   
营养支持对SAP治疗甚为重要，近年来多项证据显示，肠内营养在SAP中具有优势。已有多项随机对照研究显示，全肠外营养与感染及其他并发症相关，而肠内营养可保持胃肠道黏膜屏障，防止胃肠道菌群紊乱移位。
   
《科克伦系统综述数据库》（Cochrane Database Syst Rev）于2010年对8项随机对照研究（348例AP患者）进行系统分析，结果发现肠内营养能较全肠外营养减低死亡率、多器官衰竭发生率、全身感染以及手术介入的比例。
   
因此，我国新指南及2013年美国胃肠病学会（ACG）《急性胰腺炎的治疗指南》均强烈推荐，SAP患者应优先给予肠内喂养以减少感染等并发症。
   
新指南指出，对SAP及MSAP患者均提倡早期给予肠内喂养（48小时内），可先予短肽制剂，逐渐过渡至整蛋白制剂，并根据各项指标检测情况调整剂型。
   
但在2013年欧洲消化疾病周（UEGW）会议首日主会场报告中，来自荷兰的胰腺外科专家巴克（OJ Bakker）教授就早期肠内营养对SAP患者预后的影响给出了不同的见解。

该研究为一项多中心随机对照试验，共纳入208例可疑SAP患者，被随机分为早期（入院24小时内）肠内营养支持组102例和禁食72小时后开放经口摄入联合按需肠内营养支持组106例。结果显示，死亡率或感染等主要复合终点发生率分别为30%对27%（P＝0.76），且两组各并发症发生率并无明显差异。因此，研究者认为，目前新指南所提出的早期肠内营养支持并非必需，可在入院72小时后开放经口摄入联合按需肠内营养治疗。

胰腺癌诊治进展
   
胰腺癌是恶性程度较高的消化系统肿瘤之一。其死亡率与发病率之比约为0.95:1，且在全球范围内发病率逐年增高，已成为严重危害人类健康的疾病。手术仍是治疗早期病变的有效手段。然而，由于约80%的胰腺癌在发现时已为晚期疾病，故患者总生存期短。近年在胰腺癌早期诊断、联合化疗、靶向治疗和多学科治疗等方面取得了一定进展。
   
胰腺癌早期诊断
   
多项研究显示，早期胰腺癌特别是直径<1cm的胰腺癌，手术切除后5年生存率高达31%～100%。2010年《自然》（Nature）杂志报道，谷知田（YachidaS）等研究成果发现，在发展为侵袭性胰腺癌前，患者有长达十余年的窗口期可被诊断和进行早期临床干预，因此胰腺癌早期诊断成为近来研究的热点。
   
筛查策略进一步优化  由于胰腺癌整体发病率低，且缺乏有效筛选标记，因此需要优化筛选策略，如鉴定高危人群、选择筛选方法、发掘新型肿瘤标志物等以提高筛选效率。
   
2013年国际胰腺癌筛查（CAPS）组织提出了胰腺癌筛查策略，提出应对下列人群进行胰腺癌筛查：至少两位一级亲属发病的家族性胰腺癌患者的一级亲属；黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers综合征）患者；至少有1位一级亲属发病的p16、BRCA2和遗传性非息肉性结直肠癌突变基因携带者。
   
筛选手段包括超声内镜（EUS）和（或）磁共振成像（MRI）/磁共振胰胆管成像（MRCP），而非CT、内镜逆行胰胆管造影（ERCP），因为前者有更高的敏感性和特异性。对于无病变者每6～12个月随访，而新发可疑病变者每3个月随访。
   
急性胰腺炎与胰腺癌  目前，急性胰腺炎与胰腺癌关系亦得到广泛关注。2012年一项来自我国台湾的研究报道显示，急性胰腺炎发病后5年内发生胰腺癌概率是正常人群的9倍，因此有研究者指出应关注该人群，以提高早期诊断率。
   
值得重视的是，部分胰腺癌患者在早期表现为急性胰腺炎，笔者进行回顾分析后发现，对年龄<50岁、急性胰腺炎症状缓解后持续血淀粉酶升高、无法解释的后背疼伴消瘦、复发性急性胰腺炎伴持续胰腺肿胀、进行性加重的黄疸、突然出现的高血糖、伴有腹水等的急性胰腺炎患者，须警惕胰腺癌。
   
可早期预测肿瘤的新预测  肿瘤的新指标从外周血中检测肿瘤标志物方便易行，始终是胰腺癌早期诊断研究的热点之一。目前研究一方面着重寻找更有效的新型肿瘤标志物，另一方面采用联合检测提高诊断敏感性和特异性。现已报道多个肿瘤标记具有较糖原（CA）19-9更高的特异性和敏感性，如抗体PAM4识别的MUC-1，可溶性iC3b、REG4，磷酸化蛋白p-ERK1/2，CEACAM1，APRIL，DJ-1和LAMC2等。
   
血清微小RNA（miRNA）及循环肿瘤细胞是近年来早期诊断的研究热点。miR-21、miR-210、miR-155、miR-196a等可能成为较有前景的候选标志物。笔者所在课题组与南京大学生命科学院合作发现基于miR-20a、miR-21、miR-24、miR-25、miR-99a、miR-185和miR-191七个miRNA联合检测模型，能有效鉴别胰腺癌与胰腺炎[曲线下面积（AUC）=0.993]，且诊断胰腺癌的准确率（86.8%）明显高于CA199（76.0%）及癌胚抗原（CEA，55.8%）。
   
糖尿病与胰腺癌
   
糖尿病与胰腺癌关系密切，长期糖尿病是胰腺癌发生的危险因素之一，而新发糖尿病（≤2年）则可能是胰腺癌发生的早期症状之一或预警信号。近年研究发现新发糖尿病可能是胰腺癌的早期症状，以新发糖尿病为高危人群筛查将成为胰腺癌早期诊断的新“线索”。
   
一方面，胰腺癌可引发糖尿病表现，手术治疗后41%～57%的新发糖尿病可改善或恢复，而长期糖尿病恢复者比例极低；另一方面，糖尿病可能是胰腺癌发生的危险因素之一，新发糖尿病患者发生胰腺癌风险最高，而长期糖尿病患者发生胰腺癌危险仅中度升高。
   
既往回顾性分析提示，胰岛素应用可能增加胰腺癌风险，二甲双胍应用可能减低风险。而2013年的一项荟萃分析显示，服用磺脲类药物可能增加胰腺癌发病风险，其他抗糖尿病药物不影响胰腺癌发病风险。
   
近来多项研究报道了糖尿病对胰腺癌预后的影响，多数研究提示，胰腺癌伴糖尿病患者预后较差，少数研究提示，糖尿病状态与胰腺癌预后无关甚至伴糖尿病患者预后更佳。
   
笔者课题组进一步研究发现，不同状态糖尿病对于胰腺癌术后多个方面有着不同的影响。长期糖尿病是胰腺癌术后预后不良因素，而新发糖尿病术后血糖恢复则为预后保护因素，但其机制尚未完全明了。

多学科综合治疗进展
   
在2013年中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会制订的《胰腺癌综合诊治中国专家共识》中强调，应遵循多学科综合诊治的原则，根据肿瘤病理类型、临床分期等，结合体能状况评分，制订科学、合理的诊疗计划，应用手术、放疗、化疗等现有治疗手段，以期达到治愈或控制肿瘤，改善患者生活质量的目的。
   
手术的目的是根治性切除（R0）。根据综合诊治的原则，术前应进行多学科讨论，充分评估可切除性，包括肿瘤是否有远处转移；对疑似有远处转移但高质量影像学检查无法确诊的患者，可考虑正电子发射体层摄影（PET-CT）检查。
   
2013年有关胰腺癌化疗方案的研究进展较多。其中，对于接受R0或显微镜下有肿瘤残留（R1）切除术后辅助化疗，在2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告的研究（JASPAC-01）中，替吉奥较吉西他滨显著改善了总生存期（P＜0.0001）与无复发生存期（P＜0.0001），同时可显著提高患者生活质量。对于不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌，ASCO年会报道的研究（MPACT）显示，吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇较吉西他滨组明显提高总生存期，且严重不良事件无明显增加，这是继联合厄洛替尼、5氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂（FOLFIRINOX）方案后目前第3个联合方案较单药吉西他滨延长总生存期的研究，且患者对吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇的耐受性更佳。
   
PNET治疗进展
   
胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendo crine tumors，PNET）是少见恶性肿瘤之一，占所有胰腺恶性肿瘤的5%以下，估计总发病率为1/10万。
   
PNET广义上可分为功能性和无功能性腺瘤。外科手术是主要的治疗方法，适用于肿瘤比较局限的患者以及部分肝转移患者减瘤手术。药物治疗可应用生长抑素类似物如奥曲肽能缓解相应症状。
   
近来两项Ⅲ期研究分别显示，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司及血管生成抑制剂苏尼替尼系统性治疗PNET，可提高无病生存期和改善患者症状。

                                                                                                                                        编辑：范伟伟