Nature：三阴性乳腺癌的阿喀琉斯之踵

       日前，来自威尔康奈尔医学院、加州大学洛杉矶分校、Dana-Farber 癌症研究所、北卡大学教堂山分校、同济大学、四川农业大学、哈佛医学院等研究机构组成的一支研究小组，在《自然》（Nature）杂志上发表了关于三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）的最新研究结果，表明内质网跨膜蛋白 IRE1 的底物 XBP1 ，通过控制低氧诱导因子1α通路，可促进 TNBC 的发展。
       当面对血管化不足引起的压力因素时，癌细胞能够诱导一系列的适应性反应途径。其中一个这样的适应性途径是未折叠蛋白质（UPR）或内质网（ER）应激反应，这个途径是由ER局部跨膜传感蛋白 IRE1 及其底物 XBP1 部分介导。
       以前，有研究在多种人类肿瘤中报道过 UPR 的激活作用，但是 XBP1 在乳腺上皮细胞癌症进展中的作用，在很大程度上还是未知的。
       TNBC 是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2）均呈阴性的一种特殊类型乳腺癌，约占所有乳腺癌的15%，其许多生物学特性和基底细胞样乳腺癌相似，但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此亦不能完全等同。在西方人群中，三阴性乳腺癌占全部乳腺癌的10%-15%，尤以非洲裔人群多见。来自亚洲的报告显示，三阴性乳腺癌发病率为 7%-19%，与白种人相差不多。这种疾病本身具有较高的侵袭性，术后复发转移风险高，且缺乏内分泌治疗，抗HER2靶向治疗的机会。
       在这项研究中，研究人员利用染色质免疫共沉淀（ChIP）结合极高通量的 DNA 测序技术，表明 XBP1 在 TNBC 中被激活，并对这种人类乳腺癌亚型的致肿瘤性和进展，具有关键的作用。
       在乳腺癌细胞系模型中，研究人员发现，删除 XBP1 可抑制肿瘤的生长和肿瘤复发，并降低 CD44 high CD24 low 的含量。
       低氧诱导因子 1α（HIF1α）被认为在 TNBC 中过度激活。 XBP1 转录调控网络的全基因组图谱显示， XBP1 通过装配一个含 HIF1α 的转录复合物，借助RNA聚合酶II招募来调节 HIF1α 靶标的表达，从而驱动 TNBC 的致肿瘤性。
       对 TNBC 患者独立阵列的分析表明，一个特殊的 XBP1 基因表达标签，与 HIF1α 和缺氧驱动标签高度相关，也与预后较差有密切关系。
       总之，这项研究揭示了 XBP1 在 TNBC 的致肿瘤性、进展和复发中所起的关键作用，将 XBP1 对 HIF1α 转录程序的控制确定为主要机制。 XBP1 通路激活作用与 TNBC 患者的较差存活率有关，表明 UPR 抑制剂结合标准化学疗法，可能会改善抗肿瘤治疗方法的效果。

Laurie H. Glimcher 博士

       论文资深作者是来自威尔康奈尔医学院的 Laurie H. Glimcher 博士。第一作者是威尔康奈尔医学院的博士后陈希（Xi Chen，音译） 博士。哈佛医学院知名生物信息学家、同济大学生物信息学系教授及长江学者讲座教授刘小乐（Xiaole Shirley Liu）博士、同济大学唐茜子（Qianzi Tang）博士也参与了本研究。