[ELCC2014]探索肿瘤异质性演变和耐药性机制
[导读] 英国莱斯特大学医院胸部肿瘤内科的DeanFennell 医生进行了一项前瞻性、探索性液体活检分析的GALAXY1试验，目的是判断血浆中体细胞突变能否作为Ganetespib治疗预后的临床预测因子。他们发现，通过应用超深测序检测循环游离DNA中多种体细胞突变是可行的，为了解肿瘤异质性的演变和耐药性机制提供了新的可能性。该结果公布于第四届ELCC会议上。
Ganetespib
Ganetespib是第二代热休克蛋白90抑制剂。热休克蛋白90抑制剂，是一种主要的分子伴侣，需要许多癌基因蛋白类的激活才能促使非小细胞肺癌的生长和侵袭，能够导致癌细胞凋亡。存在ALK,KRAS, HER2和BRAF突变的肿瘤患者对Ganetespib单药治疗的敏感性很高。
下一代热休克蛋白90抑制剂ganetespib的安全性较高，耐受性较好。目前为止共有超过1000位患者接受治疗。腹泻是主要的1或2级不良反应，可以应用预防性治疗来进行处理。
我们在肺癌和转移性乳腺癌患者中观察了ganetespib单药治疗的敏感性标志物。
在试验中，ganetespib和多西他赛联合治疗作为晚期非小细胞肺癌患者的二线治疗可以延长患者的无进展生存期和总生存期。联合治疗组患者的无进展生存期为5.3个月，多西他赛组患者的无进展生存期为3.4个月(p=0.031)，联合治疗组患者中位总生存期为10.7个月，多西他赛组患者中位总生存期为7.4个月(p=0.065)。
Ⅱ期试验中发现了新的生物标志物
健康人群血浆中的循环游离DNA的浓度很低。因此，通过深度测序对血浆组织活检能够发现体细胞突变。基于这种原理，在GALAXY1试验中，研究者们希望能够从肺腺癌患者中收集到血浆标本。并分别在开始应用ganetespib治疗前、治疗一周期、二周期和治疗结束时收集标本。
研究者们的计划是分三步评估循环游离DNA：①优化方法②在105个样本中进行的初步试验③在大约215个标本中进行的确认试验。我们应用二代测序技术进行分析。在初步试验阶段循环游离DNA测序分析达到了质量管理的临界值——94%。通过超深度测序，研究者们发现了46个癌基因中的739个扩增。
对前105位患者的分析发现，在热休克蛋白90中同时存在多种突变。突变的存在与总生存期有关，因此要找出两个治疗组中差异最大的突变。PTEN和KIT突变与总生存期的改变有关，然而要仔细考虑这些结果，因为GALAXY1试验的样本量只是一个亚组的患者，不能够代表整个群体的患者。各研究组间KIT突变的发生率的一个轻微的失衡都会对最终的分析有影响。
目前我们正在对剩余的样本的治疗前和治疗后的所有循环游离DNA进行分析。相同患者的组织突变分析也在进行当中。计划将其与血浆循环游离DNA的结果关联起来。
这是通过循环游离DNA来描绘体细胞突变的样本量最大的研究。其中一个主要的注意事项是要关注应用的技术的持续进展，反过来说，这项技术也需要进行重复分析。该研究证实了非小细胞肺癌中常见突变的普遍存在和胚系单核苷酸的多态性。尽管样本量不足以得出最终的结论，目前的结果提示，KIT突变预示着对联合治疗敏感，相反，PTEN突变好像有负面影响。
研究者们推断，循环游离DNA超深度测序检测多种体细胞突变是可行的，能够作为ganetespib治疗敏感性的生物标志物。
