NEJM：APOC3突变降低心血管风险 甘油三酯或从配角变主角

       一种较为罕见的载脂蛋白C3（APOC3）编码基因突变不仅可降低血浆甘油三酯水平，而且可以显著降低冠心病（CHD）和卒中风险。这一结果由两个独立的研究团队分别发现，同时发表在2014年6月18日的《新英格兰医学杂志》上。

       这一发现很可能会颠覆许多科学家对心脏病和卒中危险因素的观点，使甘油三酯从一个被忽略的配角变成了心脑血管病的元凶。此外，这一发现可能还将改变目前的新药开发格局，尽管现在说这些还有点遥远。

       其中一项美国研究的首席研究员Sekar Kathiresan博士（马萨诸塞州总医院）介绍，在美国每150个人当中有1人携带这种突变基因，该基因可使血浆甘油三酯水平降低40%；重要的是，这一基因突变可使携带者的心脏病风险比非携带者下降40%。

       另一项研究由Tybj?rg-Hansen博士（丹麦哥本哈根大学）等完成，与前面一项研究结果惊人的相似。研究者指出，虽然目前没有特定的药物降低血浆甘油三酯水平，但改变不良生活方式可显著降低甘油三酯并降低心血管事件风险。医生应建议患者减重、每周运动150分钟、减少多余的碳水化合物摄入、减少酒精摄入，如果是糖尿病患者，应该控制好血糖。

       Kathiresan介绍，美国加州一家制药公司Isis Pharmaceuticals目前正在开发一种降低血浆APOC3的孤儿药，该药针对那些甘油三酯水平极高的患者（甘油三酯＞1000mg/dL）。在小型的临床试验中，该药可使甘油三酯水平下降70%。而其他公司也会加速该类新药开发的步伐。

       目前，贝特类和烟酸可以用来降低甘油三酯水平，FDA还批准处方鱼油（Lovaza）用于成人甘油三酯水平＞500mg/dL的患者。上述药物均获得FDA批准用来改善临床结局。

研究注意力转向甘油三酯

       Kathiresan介绍，40多年来我们一直认为LDL-C是动脉粥样硬化的关键驱动因素，他汀等降低LDL-C的药物可以降低心梗风险，而HDL-C和甘油三酯的作用却不太确定。在过去的二三十年间，科学家试图找到升高HDL-C水平以降低心血管疾病风险的方法，但是没有成功。

       最近的研究显示，与预期相反，基因突变导致终生HDL-C水平升高并没有降低心血管疾病风险。这一结果来自四个不同的随机试验。因此，研究者把注意力转移到甘油三酯上。

       本研究是外显子组测序项目的一部分，后者是一项美国国家心肺血液研究所（NHLBI）资助的研究，旨在探讨蛋白质编码序列的罕见变异是如何影响血浆甘油三酯水平和冠心病风险的。

       研究者对外显子组测序项目中的3734例欧洲或非洲参与者的18 666个基因的蛋白质编码区进行了测序，确定了4个APOC3罕见突变与血浆甘油三酯水平降低相关。然后评估了这些APOC3突变与冠心病的相关性，共有34 002例冠心病患者和76 968例对照者，来自14项研究。

       有APOC3突变者与无该基因突变者相比，血液循环中APOC3水平下降46%，甘油三酯水平下降39%。

丹麦研究与美国研究：结果不谋而合

       在丹麦研究中，Tybj?rg-Hansen等纳入了两项以人群为基础的研究，包括75 725名参与者。结果显示，随着甘油三酯水平下降，心血管疾病风险也逐步下降。

       研究者对10 333例参与者的APOC3编码区域进行了测序。与无突变者相比，APOC3突变者的甘油三酯水平下降44%，缺血性血管疾病风险下降41%，缺血性心脏病风险下降36%。

未来，值得期待

       尽管还没有人能完全肯定甘油三酯在心血管疾病中扮演的角色。虽然上述研究并不能证明降低甘油三酯水平的药物一定会见效，但至少奠定了一个基础。

       LDL-C作为生活方式和他汀类等药物的干预目标，仍然目前降低心血管风险的重要方向，但甘油三酯有可能成为下一个重要目标；而HDL-C的重要性可能会降得更低，或许他只是一个袖手旁观者。