F1000向你讲述癌症中的“双面”蛋白

    近年来在越来越多的肿瘤研究中科学家们发现许多与癌症相关的蛋白都具有双重特性——它们有可能在最初的时候促进肿瘤发生，然而随着时间推移这些蛋白会转而抑制肿瘤侵袭，反之亦然。

   “在癌症中我们已经发现了太多不平常的事物，因此当有人提出蛋白质具有双重功能既能保护又能损伤肿瘤时我一点也不感到惊讶，”北卡罗来纳大学医学院Lineberger综合癌症中心的细胞生物学家James Bear说道。

    过去的研究表明支架蛋白NEDD9可在多种癌症中促进肿瘤细胞侵袭和转移。相应地在疾病模型小鼠中敲除NEDD9蛋白可延迟小鼠体内乳腺肿瘤的发展。然而在去年的年底，福克斯蔡斯癌症中心（Fox Chase Cancer Center）的Erica Golemis和同事在研究中发现一旦肿瘤开始形成，相对于正常小鼠NEDD9突变小鼠的肿瘤则显示出更强的侵袭性。

   “这一结果并不令人感到意外。众所周知许多依赖NEDD9的信号通路均可对细胞的增殖、迁移及细胞周期发挥关键的调控作用，”Golemis说：“这个蛋白具有多重的功能和多个作用因子。当你在细胞中敲除它时影响的不可能是其中的一个信号通路而必然是所有的信号通路。”

   “相似的情况也曾出现在WAVE蛋白中。一些研究人员证实WAVE蛋白可帮助启动肌动蛋白细胞骨架重组推动肿瘤发生，然而另一些研究小组却发现WAVE蛋白具有完全相反的效应即倾向于抑制肿瘤发展，”Bear说。

    科学家们认为这些双面蛋白除了在癌症发展的不同时间段发挥不同的效应，还有可能根据其活性水平发挥不同的功能。“我想这大概是一件非常常见的事情，”北卡罗来纳大学医学院Lineberger综合癌症中心的小鼠遗传学家Norman Sharpless说道：“从理论上说在肿瘤的形成过程中各种生物过程之间应该存在一个中心点。太多的活性未必是好事，太少的活性亦可能是坏事。”

    例如某些DNA修复蛋白在肿瘤的发生中发挥关键性的作用，当这些修复蛋白出现功能失常时会推动肿瘤发生，细胞会在一系列这样的突变后逐渐转化为癌细胞。然而这些修复蛋白同样是肿瘤生长所必需的，这是因为癌细胞在增殖过程中也需要对自身的遗传密码进行复制。因此我们可以看到当DNA修复蛋白发生某些突变时可推动癌症发生，而当这些蛋白的功能丧失时又可导致肿瘤抑制。“DNA修复功能轻微的下降会导致基因组失稳和癌症，而DNA修复功能的完全缺失则不利于肿瘤增殖，”Sharpless说。

    尽管有这些例子存在，然而目前证实个别蛋白具有促进和抑制癌症发展双重功能的案例仍不多。其中一个问题在于这些相反的效应很少是在同一篇研究论文中获得证实的。不同的方法往往会生成不同的发现，因此无法对其进行直接的比较。“它们都是对癌症发展真实地反馈，然而有时候却很难在论文之间进行比较，”Bear说道：“这意味你确实必须去详细了解这些研究人员到底在报道什么。”

    此外，科学家们表示目前尚缺少动力去从事这些复杂的科研项目在所有可能的条件下
确定某种特异的蛋白可能产生的效应尤其是相对立的效应，因为如此复杂的情况通常无法吸引那些期刊和资助机构。

   “尽管我们对这些复杂的故事满怀兴趣，但我们发现审稿人却对此不以为然。当我们试图将关于NEDD9促肿瘤和抑制肿瘤效应的所有数据都列举出来时，审稿人却对此表示出他们的厌恶，”Golemis说：“编辑们总是会要求我们必须将这些数据割裂开来。”

   “这种喜欢简单故事的偏好将可能阻碍对问题的调查，”Golemis说：“或许事实上还存在有更多的两面蛋白，而目前的研究仅仅是揭示了它们其中的一面。”