HbA1c能预测心血管风险吗？
√ JAMA：测量A1c水平对心血管风险预测有价值吗？
※ 测量A1c水平对心血管风险预测有价值吗？
新危险因素协作组（Emerging Risk Factors Collaboration，ERFC）发表的一篇meta分析探索了测量糖化血红蛋白（A1c）水平是否有助于更好地预测心血管疾病（CVD）风险。该meta分析纳入了来自73项前瞻性研究的294,998名受试者的数据，这些受试者没有糖尿病或心血管疾病病史。
A1c水平从＜4.5%开始，每增加0.5%分为1组，上限为≥6.5%。主要结局指标是第一次CVD事件（定义为致命性或非致命性冠心病或卒中）。研究者建立了CVD风险预测模型，包括传统风险因子（年龄、性别、吸烟状态、收缩压、总胆固醇水平和高密度脂蛋白水平）组和传统风险因子+A1c组，使用风险差别对待和再分类来计算预测能力的改善程度。
※ 有相关性，但是几乎没有预测获益
研究中受试者的平均年龄为58岁，其中49%为女性，中位随访时间为10年。研究发现A1c水平和CVD风险之间存在一个近似J型曲线的关系（相比于5.0-5.5%组，A1c＜4.5%组和≥5.5%组的风险都增加了接近20%）。将A1c添加到预测模型后，风险差别对待的改善很小，而在净再分类(net reclassification)方面则没有显著性改善。
需要重点指出的是，该研究所获得的A1c值大部分都在正常范围之内，而且是在没有糖尿病或CVD的受试者当中测量的。该研究在整个随访期间都没有说明糖尿病发生发展的情况。而且，鉴于受试者的平均年龄为58岁，有65%确诊的糖尿病患者都集中在这个年龄段[1]。
√ NEJM： A1c预测CVD风险，并非人人适用
※ 过去20年间，糖尿病并发症发生率明显下降
Gregg和他的同事们利用来自美国国家健康访问调查（NHIS）、国家出院调查、美国肾脏资料系统和国家生命统计系统的数据比较了1990年到2010年之间急性心肌梗死（AMI）和卒中的发生率。虽然其他重要的终点事件（下肢截肢、终末期肾病和高血糖危象所致死亡）也包括在内，但是研究焦点是CVD预后。
该研究的作者以每5年为间隔单位，计算了1990年至2010年间美国人口中被诊断为糖尿病的20岁以上成年人的CVD发生率。糖尿病的确诊方式是通过NHIS调查问卷中受访者是否曾被健康顾问告知他们患有糖尿病一题的答案判断的。
在1990年至2010年间，诊断为糖尿病的成年人数量翻了3倍，从650万增至2070万，而美国成年人口的总数只增长了约27%。在此20年间，AMI（减少了95.6例/10,000人•年）和卒中（减少了58.9例/10,000人•年）的发生率的绝对下降很显著。糖尿病患者的AMI风险（和无糖尿病的成年人相比）在1990年为3.8，2000年为2.8，在2010年则为1.8。与此同时，卒中的相对风险分别为3.1、2.5和1.5。
※ 结果分析：探索CVD风险下降和A1c水平变化的关系
虽然20年来CVD风险的改善相当引人注目，但是CVD仍然是导致死亡的主要原因，而糖尿病患者的死亡率至少是在一般人群中观察到的2倍之多[2-4]。糖尿病患者和非糖尿病患者的关键差别当然就是——高血糖症——因此从逻辑上考虑，降A1c水平就能减少CVD。
然而，A1c水平和CVD之间的关系却很奇特。早在25年前，英国前瞻性糖尿病研究就提示控制A1c水平可能会减少AMI的发生率（P=0.052）[5]，随后的流行病学分析和远期随访也提示如此[6,7]。遗憾的是，临床试验的结果却不支持严格的血糖管理作为降低CVD风险的临床策略[8-10]，还造成了A1c和CVD之间关系愈加不明朗，这种不确定性在一些观察性研究（提示二者明确的非线性关系）中被放大了[11,12]。
虽然二者关系还不明确，但是本文中介绍的这2个研究却为A1c和CVD之间的关系提供了确定的信息。
Greg及其同事证明了自1990年开始AMI和卒中的发生率就开始下降，这与治疗后A1c水平的下降和更密切的监测血糖的趋势是一致的，这有利于在高血糖发生的早期就进行诊断和治疗。
有研究显示，虽然糖尿病被认为是CVD的风险等位症，但是这种等价性要到诊断6年后才会出现[13]。这提示对心血管系统而言，可能存在一种暴露在高血糖情况下的累积效应，这种效应无法单纯的用A1c水平或其平均水平来衡量。这也可能解释了为什么和指南推荐水平的血压值与LDL-C值相比，A1c＜7%对降低CVD风险没有帮助[14]。另一方面，这也有助于解释为什么在糖尿病的8-10年之后严格控制A1c水平效果如此不理想[8-10]。
这种累积暴露假设可能也解释了为什么ERFC数据显示A1c作为CVD的预测因子没什么很大的价值——没有糖尿病病史的受试者，A1c水平又在正常范围内，不符合充分的暴露积累条件（高血糖），也就对CVD风险影响没什么影响。此外，ERFC研究的设计只纳入了没有CVD或糖尿病病史的受试者，这会不可避免地产生生存偏倚，正如前文中指出的那样，该研究的受试者平均年龄已经超过了糖尿病主体人群的平均年龄了。还需要指出的是，至少有1项队列研究实际上在论证的是正常范围内的A1c水平和CVD风险的关系[15]。
最后，真正重要的是，我们要认识到，严格控制A1c只是对某些患者来说是有价值的。而且，这是基于A1c整体水平比25年前的普遍水平降低了这一情况而推断的，要知道，在此期间血压和胆固醇水平也受到了越来越积极的治疗。
正如Gregg及其同事展示的那样，这些年来CVD风险明显下降了。尽管还不清楚这些获益有多少能归因于血糖控制，但是控制A1c水平对保持这种获益而言仍然是非常重要的。但即便如此，美国糖尿病协会（ADA）还是赞成以患者为中心的治疗方案（不必强烈、积极地控制血糖）才是治疗糖尿病的最佳策略[16]。
医脉通编译，编译自：Hemoglobin A1c and Cardiovascular Risk: Where Are We and How Did We Get Here? Medscape. June 24, 2014.
3、Ford ES. Trends in the risk for coronary heart disease among adults with diagnosed diabetes in the U.S.: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2008. Diabetes Care. 2011;34:1337-1343.
4、Preis SR, Pencina MJ, Hwang SJ, et al. Trends in cardiovascular disease risk factors in individuals with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart Study. Circulation. 2009;120:212-220.
5、Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.
6、Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321:405-412.
7、Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589.
8、Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.
9、ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.
10、Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129-139.
11、Currie CJ, Peters JR, Tynan A, et al. Survival as a function of HbA(1c) in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet. 2010;375:481-489.
12、Nichols GA, Joshua-Gotlib S, Parasuraman S. Glycemic control and risk of cardiovascular disease hospitalization and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. 2013;62:121-127.
13、Sattar N. Revisiting the links between glycaemia, diabetes and cardiovascular disease. Diabetologia. 2013;56:686-695.
14、Nichols GA, Joshua-Gotlib S, Parasuraman S. Independent contribution of A1C, systolic blood pressure, and LDL cholesterol control to risk of cardiovascular disease hospitalizations in type 2 diabetes: an observational cohort study. J Gen Intern Med. 2013;28:691-697.
15、Selvin E, Steffes MW, Zhu H, et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med. 2010;362:800-811.
16、Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al; American Diabetes Association (ADA; European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35:1364-1379.
※ 测量A1c水平对心血管风险预测有价值吗？
新危险因素协作组（Emerging Risk Factors Collaboration，ERFC）发表的一篇meta分析探索了测量糖化血红蛋白（A1c）水平是否有助于更好地预测心血管疾病（CVD）风险。该meta分析纳入了来自73项前瞻性研究的294,998名受试者的数据，这些受试者没有糖尿病或心血管疾病病史。
A1c水平从＜4.5%开始，每增加0.5%分为1组，上限为≥6.5%。主要结局指标是第一次CVD事件（定义为致命性或非致命性冠心病或卒中）。研究者建立了CVD风险预测模型，包括传统风险因子（年龄、性别、吸烟状态、收缩压、总胆固醇水平和高密度脂蛋白水平）组和传统风险因子+A1c组，使用风险差别对待和再分类来计算预测能力的改善程度。
※ 有相关性，但是几乎没有预测获益
研究中受试者的平均年龄为58岁，其中49%为女性，中位随访时间为10年。研究发现A1c水平和CVD风险之间存在一个近似J型曲线的关系（相比于5.0-5.5%组，A1c＜4.5%组和≥5.5%组的风险都增加了接近20%）。将A1c添加到预测模型后，风险差别对待的改善很小，而在净再分类(net reclassification)方面则没有显著性改善。
需要重点指出的是，该研究所获得的A1c值大部分都在正常范围之内，而且是在没有糖尿病或CVD的受试者当中测量的。该研究在整个随访期间都没有说明糖尿病发生发展的情况。而且，鉴于受试者的平均年龄为58岁，有65%确诊的糖尿病患者都集中在这个年龄段[1]。
√ NEJM： A1c预测CVD风险，并非人人适用
※ 过去20年间，糖尿病并发症发生率明显下降
Gregg和他的同事们利用来自美国国家健康访问调查（NHIS）、国家出院调查、美国肾脏资料系统和国家生命统计系统的数据比较了1990年到2010年之间急性心肌梗死（AMI）和卒中的发生率。虽然其他重要的终点事件（下肢截肢、终末期肾病和高血糖危象所致死亡）也包括在内，但是研究焦点是CVD预后。
该研究的作者以每5年为间隔单位，计算了1990年至2010年间美国人口中被诊断为糖尿病的20岁以上成年人的CVD发生率。糖尿病的确诊方式是通过NHIS调查问卷中受访者是否曾被健康顾问告知他们患有糖尿病一题的答案判断的。
在1990年至2010年间，诊断为糖尿病的成年人数量翻了3倍，从650万增至2070万，而美国成年人口的总数只增长了约27%。在此20年间，AMI（减少了95.6例/10,000人•年）和卒中（减少了58.9例/10,000人•年）的发生率的绝对下降很显著。糖尿病患者的AMI风险（和无糖尿病的成年人相比）在1990年为3.8，2000年为2.8，在2010年则为1.8。与此同时，卒中的相对风险分别为3.1、2.5和1.5。
※ 结果分析：探索CVD风险下降和A1c水平变化的关系
虽然20年来CVD风险的改善相当引人注目，但是CVD仍然是导致死亡的主要原因，而糖尿病患者的死亡率至少是在一般人群中观察到的2倍之多[2-4]。糖尿病患者和非糖尿病患者的关键差别当然就是——高血糖症——因此从逻辑上考虑，降A1c水平就能减少CVD。
然而，A1c水平和CVD之间的关系却很奇特。早在25年前，英国前瞻性糖尿病研究就提示控制A1c水平可能会减少AMI的发生率（P=0.052）[5]，随后的流行病学分析和远期随访也提示如此[6,7]。遗憾的是，临床试验的结果却不支持严格的血糖管理作为降低CVD风险的临床策略[8-10]，还造成了A1c和CVD之间关系愈加不明朗，这种不确定性在一些观察性研究（提示二者明确的非线性关系）中被放大了[11,12]。
虽然二者关系还不明确，但是本文中介绍的这2个研究却为A1c和CVD之间的关系提供了确定的信息。
Greg及其同事证明了自1990年开始AMI和卒中的发生率就开始下降，这与治疗后A1c水平的下降和更密切的监测血糖的趋势是一致的，这有利于在高血糖发生的早期就进行诊断和治疗。
有研究显示，虽然糖尿病被认为是CVD的风险等位症，但是这种等价性要到诊断6年后才会出现[13]。这提示对心血管系统而言，可能存在一种暴露在高血糖情况下的累积效应，这种效应无法单纯的用A1c水平或其平均水平来衡量。这也可能解释了为什么和指南推荐水平的血压值与LDL-C值相比，A1c＜7%对降低CVD风险没有帮助[14]。另一方面，这也有助于解释为什么在糖尿病的8-10年之后严格控制A1c水平效果如此不理想[8-10]。
这种累积暴露假设可能也解释了为什么ERFC数据显示A1c作为CVD的预测因子没什么很大的价值——没有糖尿病病史的受试者，A1c水平又在正常范围内，不符合充分的暴露积累条件（高血糖），也就对CVD风险影响没什么影响。此外，ERFC研究的设计只纳入了没有CVD或糖尿病病史的受试者，这会不可避免地产生生存偏倚，正如前文中指出的那样，该研究的受试者平均年龄已经超过了糖尿病主体人群的平均年龄了。还需要指出的是，至少有1项队列研究实际上在论证的是正常范围内的A1c水平和CVD风险的关系[15]。
最后，真正重要的是，我们要认识到，严格控制A1c只是对某些患者来说是有价值的。而且，这是基于A1c整体水平比25年前的普遍水平降低了这一情况而推断的，要知道，在此期间血压和胆固醇水平也受到了越来越积极的治疗。
正如Gregg及其同事展示的那样，这些年来CVD风险明显下降了。尽管还不清楚这些获益有多少能归因于血糖控制，但是控制A1c水平对保持这种获益而言仍然是非常重要的。但即便如此，美国糖尿病协会（ADA）还是赞成以患者为中心的治疗方案（不必强烈、积极地控制血糖）才是治疗糖尿病的最佳策略[16]。
医脉通编译，编译自：Hemoglobin A1c and Cardiovascular Risk: Where Are We and How Did We Get Here? Medscape. June 24, 2014.
参考文献：
1、Center for Disease Control and Prevention. Distribution of Age at Diagnosis of Diabetes Among Adult Incident Cases Aged 18–79 Years, United States, 2011. Available at: http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/age/fig1.htm. Accessed June 18, 2014.
2、Fox CS, Coady S, Sorlie PD, et al. Trends in cardiovascular complications of diabetes. JAMA. 2004;292:2495-2499.3、Ford ES. Trends in the risk for coronary heart disease among adults with diagnosed diabetes in the U.S.: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2008. Diabetes Care. 2011;34:1337-1343.
4、Preis SR, Pencina MJ, Hwang SJ, et al. Trends in cardiovascular disease risk factors in individuals with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart Study. Circulation. 2009;120:212-220.
5、Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.
6、Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321:405-412.
7、Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589.
8、Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.
9、ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.
10、Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129-139.
11、Currie CJ, Peters JR, Tynan A, et al. Survival as a function of HbA(1c) in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet. 2010;375:481-489.
12、Nichols GA, Joshua-Gotlib S, Parasuraman S. Glycemic control and risk of cardiovascular disease hospitalization and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. 2013;62:121-127.
13、Sattar N. Revisiting the links between glycaemia, diabetes and cardiovascular disease. Diabetologia. 2013;56:686-695.
14、Nichols GA, Joshua-Gotlib S, Parasuraman S. Independent contribution of A1C, systolic blood pressure, and LDL cholesterol control to risk of cardiovascular disease hospitalizations in type 2 diabetes: an observational cohort study. J Gen Intern Med. 2013;28:691-697.
15、Selvin E, Steffes MW, Zhu H, et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med. 2010;362:800-811.
16、Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al; American Diabetes Association (ADA; European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35:1364-1379.
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