复旦大学肿瘤医院解析HER2阳性胃癌耐药性

最近，国际癌症研究领域著名期刊《Clinical Cancer Research》(2014年影响因子为8.193)在线发表了复旦大学、美国布里格姆妇女医院和哈佛医学院的一项最新研究成果“Functional Genetic Approach Identifies MET, HER3, IGF1R, INSR Pathways as Determinants of Lapatinib Unresponsiveness in HER2-Positive Gastric Cancer”，该研究表明，MET、HER3、胰岛素样生长因子受体1R(IGF1R)和INSR信号通路激活，是HER2阳性胃癌中拉帕替尼无反应性背后的新机制。在对具有这些通路激活的HER2阳性胃癌患者进行治疗时，可以推荐联合疗法。

本研究通讯作者为复旦大学附属肿瘤医院的李进教授，其1982年毕业于东南大学医学院，分别于1989年和1997年在第二军医大学获得肿瘤学硕士和内科学博士学位。2000年4月至2002年8月赴美国耶鲁大学医学院，师从美国两院院士Alan Garen教授进行博士后研究。2001年至今主要从事肿瘤免疫治疗以及分子靶向药物的临床试验研究。研究成果发表在PNAS、European Journal of Cancer、Journal of Clinical Oncology等杂志。曾多次获得全军科技进步三等奖。现任复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，复旦大学肿瘤医院生物治疗研究中心主任，复旦大学肿瘤医院临床药物研究机构负责人。

以前的研究已经表明，在大约7%到34%的胃癌患者中，人类表皮生长因子2(HER2)信号转导通路，是癌变和肿瘤发展的一个关键驱动因子。靶定HER2联合化学疗法，已经成为HER2阳性(HER2+)晚期胃癌的一线治疗方法。然而，只有很少的HER2+晚期胃癌患者对HER2靶向药物有反应。最近，一项评估拉帕替尼联合细胞毒药物治疗在HER2+晚期或转移性胃癌(LOGiC研究)中疗效的III期临床试验的初步结果得以公布。不幸的是，与单纯化疗相比，拉帕替尼联合化疗并没有改善总体生存(OS)。

基于LOGiC研究的数据，所观察到的差强人意的患者存活期延长，可以解释为HER2+胃癌患者对拉帕替尼有限的初始反应。这种情况也存在于ToGA试验中的曲妥珠单抗(trastuzumab)。曲妥珠单抗联合化疗仅仅使总反应率增加了12.8%。因此，了解拉帕替尼固有耐药性的潜在分子机制，对于确定哪些患者可能对治疗反应，并制定更有效的治疗方法，是至关重要的。

旁路受体酪氨酸激酶(RTK)通路激活，被认为是靶向治疗一个普遍的耐药性产生机制。然而，哪种RTKs决定着HER2+晚期胃癌患者对拉帕替尼的内在反应性，以及它是如何被其他RTKs修改的，以前很少有系统性的研究。

本研究通过一种客观的功能性基因筛选方法，寻找可能介导拉帕替尼无反应性的RTKs，其中靶定大多数人类RTKs的一个siRNA文库和相关生长因子，被转染到HER2+胃癌细胞中，然后分析其对拉帕替尼敏感性的影响。候选RTKs在一组HER2+细胞系中得以验证和证实。

研究人员发现，MET、HER3、胰岛素样生长因子受体1R(IGF1R)和INSR信号通路激活，是HER2+胃癌治疗对拉帕替尼无反应性的潜在新机制，因为刺激共有的下游AKT或ERK信号，以及再刺激WNT信号和上皮间质转化(EMT)样过程。

重要的是，研究发现，HER2+患者中尤其富含HER3、MET和IGF1R通路。这项研究有助于解释HER2+胃癌患者对HER2靶向药物的固有耐药性。在这些研究结果的基础上，个性化的拉帕替尼与靶定这些丰富的耐药性产生受体的药物相结合，可能会为患者带来实质性的好处。