看看这个“隐形的杀手”有多危险

62岁女患，以“体检发现肺部阴影1月余”为主诉入院。在我院行肺部CT平扫+增强，发现右肺下叶周围型占位病变，高度怀疑腺癌。患者自诉无呼吸困难。经过手术评估，患者行胸腔镜下右肺下叶切除、纵隔淋巴结廓清、胸膜广泛黏连松解术。手术过程顺利，术后患者生命体征平稳，一般状态良好，临床计划抗感染、化痰、抑酸、补液及营养支持治疗，并且于术后对患者进行低分子肝素抗凝治疗，预防DVT的发生。

患者术后第二天中午如厕后突发头昏，呼吸困难，四肢无力。经心电图检查，严重广泛心肌缺血,ST段抬高,前壁/侧壁/下壁导联ST段压低和T波倒置，血压，心率骤降，经抢救后病情稳定，后续转入ICU进行溶栓，抗凝治疗。

在围手术期患者当中有一种常见的并发症、并且是造成患者死亡的重要原因，那就是肺动脉血栓栓塞症（PTE）。肺栓塞是以各种栓塞阻塞肺动脉或其分支为发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，最常见类型为肺血栓栓塞症（PTE）。引起PTE的血栓主要来源于下肢深静脉血栓形成（DVT）。肺栓塞患者的预后不良。10%的患者在症状出现后1小时猝死，5%～10%的患者出现低血压或休克等血流动力学紊乱，＞50%的患者出现右心衰竭或心肌损伤，0.5%～5%的患者可发展为慢性栓塞性肺动脉高压。 

表1 PTE诊断的主要症状和体征

首先从临床症状进行诊断，急性PTE的临床体征和症状是非特异性的。在大多数情况下，对患有呼吸困难，胸痛，晕厥或咯血的患者会怀疑PTE。

PTE实验室检查

D-二聚体对PTE的诊断敏感性为92%～100%，特异性为40%～43%。阴性预测价值大，主要用于排除诊断。

PTE影像学检查

因为PTE的血栓大都来源于下肢静脉，我们还可以通过下肢静脉超声来判断患者有无静脉血栓的形成。CTPA是诊断PTE的金标准，有着极高的灵敏性和特异性，可分别从直接征象（肺动脉充盈缺损）或间接征象（肺野楔形、条带状密度增高影或盘状肺不张，中心肺动脉扩张及远端血管分支减少或消失）对PTE进行诊断。

本案例患者为胸外科肿瘤术后病人，且年龄较大。Caprini评分属于中高危人群。恶性肿瘤患者合并PTE比较常见，恶性肿瘤与手术都是发生静脉血栓的重要的影响因素。

对于恶性肿瘤合并 PTE 患者的临床研究发现，与华法林相比，应用低分子肝素抗凝能显著降低 VTE 复发风险，而其出血风险并不增加，因此指南建议，予低分子肝素抗凝治疗至少 3～6 个月。

在恶性肿瘤患者中本身的D-二聚体可能就会升高，所以此时监测D-二聚体动态变化显得尤为重要，本案例患者在PTE后D-二聚体大幅度升高（图1），且因为出现心肌损伤与右心衰竭，患者的肌钙蛋白与BNP也随之增高（图2），再结合患者的体征与危险因素不难作出PTE的诊断。

图1 患者发病前后D-二聚体结果变化情况

图2 患者发病前后肌钙蛋白结果变化情况

本案例中为什么患者术后已经应用低分子肝素抗凝来预防血栓的发生，但还是发生了PTE，这其中可能的原因到底有哪些？

我们知道肝素的抗凝原理是通过与机体的抗凝血酶结合形成肝素-抗凝血酶复合物,使得抗凝血酶的作用放大2000倍,加速其对具有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子，如因子Ⅻa、Ⅺa和Ⅹa等灭活。而当患者体内抗凝血酶活性不足的时候，肝素的抗凝效果也会因此减弱或者失效。该患者经实验室检查抗凝血酶AT-Ⅲ活性水平一直在50以下，肝素抗凝效果减弱，经临床治疗措施干预，患者体内抗凝血酶活性增加，肝素抗凝也逐步恢复正常，患者病情趋于稳定。

图3.患者发病前后血浆抗凝血酶活性变化情况

另外，患者在应用低分子肝素治疗期间应监测抗Ⅹa活性测定，有利于充分发挥药物抗凝效果。该患者抗Xa活性一直未达标也是抗凝效果不佳的原因之一。抗Xa活性测定方法学特异，检测结果稳定，剂量响应曲线平滑，对临床用药有指导意义。

图4.患者治疗前后抗Xa活性测定变化情况（非峰值状态）

2014年，德克萨斯大学医学部和北卡罗来纳大学对2009年一月至2013年十二月MedAssets卫生系统数据库中涉及全美43个州，400多家医院的20804名患者进行分析发现：使用抗Xa活性监测肝素治疗的患者和使用APTT监测肝素治疗的患者相比，由于各类临床并发症而发生临床输血的概率更低。

外科患者的VTE风险不仅包括了内科患者的所有风险，手术本身也是导致VTE的重要因素，且不同手术级别风险存在差异。因此，针对外科患者的VTE风险评分更为复杂。该评分于2005年由学者Joseph A. Caprini提出（中文版见表2），根据不同的风险具有1、2、3、5分项，每项评分可累加。根据分值评估VTE风险为：低危(0分)、低危(1～2分)、中危(3～4分)、高危（>5分）。

表2 Caprini评分表

美国学者Khorana借助包含大约2700例肿瘤患者的前瞻性观察试验数据制作了一个风险评估模型（如下表），得分范围0-7分，分数越高表明VTE的发生风险越高。对于高于3分或者是胃癌、胰腺癌、肺癌患者，需要向患者介绍预防性抗凝治疗的风险和获益。

表3 Khorana评分表

解读：总分:0 低症状性VTE风险（0.8%-3%）、总分1-2 中风险（1.8%-8.4%）、总分3及以上高风险（7.1%-41%）

肿瘤患者VTE预防与控制是整个肿瘤疾病治疗过程中的重要组成部分，肿瘤患者在手术、放化疗治疗过程中会出现各种不适症状，如恶心、呕吐、便秘、腹泻、乏力等、甚至还有一些严重的血栓并发症，急性肺栓塞等。VTE的预防和风险控制将有利于降低肿瘤患者并发症的复杂程度，降低死亡率以及治疗难度。改善患者长期的生存和生活质量，使肿瘤治疗过程得以顺利进行。因此在肿瘤治疗过程中，用好VTE风险评估，全面做好VTE的预防与控制是非常重要的。

参考文献：

1.中华医学会呼吸病学分会; 肺栓塞与肺血管病学组; 中国医师协会呼吸医师分会; 肺栓塞与肺血管病工作委员会; 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组 .肺血栓栓塞症诊治与预防指南-2018 

2.王秀丽，王庚，冯译国，江伟，张兰，张英译，陈绍辉，金善良，姚尚龙，郭向阳.围手术期深静脉血栓/肺血栓栓塞症诊断、预防与治疗专家共识（2014）

3.万钧，翟振国.特殊情况下的肺血栓栓塞症的诊断和治疗——2018年肺血栓栓塞症诊治与预防指南解读