68岁老汉PT、APTT同时延长为哪般？

前言

在血凝组的日常工作中，经常会遇见PT、APTT延长的情况，常见的是接受心脏瓣膜置换术后服用华法林的患者、维生素K缺乏的、或者是特定类型的鼠药（维生素K拮抗剂的鼠药）中毒的；还有可能是共同凝血途径凝血因子缺乏的；也可能是大量使用肝素的；使用其他抗凝药物（抗Ⅱa药物如达比加群、阿加曲班等，抗Ⅹa药物如利伐沙班、阿哌沙班等）的；肝脏损害的；另外标本问题如标本有凝块、标本量少、红细胞压积高、EDTA污染等等。

68岁老年男性患者以“口腔黏膜出血6个月，黑便2个月，发现凝血异常半个月、以PT、APTT明显延长”为由在入住我院血液科。那么，68岁老汉PT、APTT同时延长到底是哪种情况呢？让我们一探究竟。

病例经过

一、病例特点

1.现病史：患者6个月前无明显诱因出现口腔黏膜出血、为鲜红色血沫，未在意。2个月前无明显诱因出现黑便，未在意。患者半个月前感冒后出现胸闷、腹胀等症状就诊于外院，发现凝血指标异常：PT：61.1s，APTT：95.2s，INR：5.15，给予输注维生素K、补充血浆等对症治疗后黑便好转，但仍有口腔黏膜出血及凝血异常，今为求进一步诊治于2019-04-16入住我院血液科。患者病来无发热，无咳嗽、咳痰，无胸闷、气短，无腹胀、腹痛，饮食睡眠可，精神体力可，近期体重未见明显变化。糖尿病9年，既往口服二甲双胍、亚莫利等控制血糖，目前欧唐宁5mg日一次口服降糖。

2.既往史：一般健康状况：良好。药物过敏史：否认。

传染病史：否认肝炎结核病病史。预防接种史：按计划

手术外伤史：否认。输血史：有。

疾病史：否认高血压、冠心病病史。

3.体格检查：T：36.5℃，P：80次/分，R：18次/分，BP：110/70mmHg。一般状态可，心肺各瓣膜听诊区无异常杂音，肝脾肋下未触及。

二、诊断分析及鉴别诊断

初步诊断：凝血异常原因待查、糖尿病。

诊断依据：1.主诉:口腔黏膜出血6个月，黑便2个月，发现凝血异常半个月。2.检验：PT：61.1s，APTT：95.2s，INR：5.15。

鉴别诊断：本病可与其他凝血相关疾病相鉴别。

三、诊疗计划

治疗计划：完善入院相关检查，待结果回报后进一步诊治。

入院后辅助检查

1.实验室检查：

凝血五项及各种凝血因子结果见表1，APTT纠正实验Rosner指数(RI)：13（RI>11为不纠正、RI<11为纠正）。RBC：3.20×10¹²/L，HGB：70g/L，WBC：4.11×10⁹/L，NE#：2.25×10⁹/L，HCT：0.233L/L，PLT：245×10⁹/L，CRP：8.90（参考值0.00-5.00）mg/L，GLU：7.11mmol/L，TP：59.8g/L，ALB：38.1g/L，其他生化指标大致正常，抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体、风湿抗体系列、免疫系列大致正常，肿瘤系列Ca125：147.6（参考值0-35）U/ml，其他正常。

2.影像学检查

PET-CT结果提示腹部肿瘤。

诊断诊疗经过与转归

根据实验室检查PT、APTT显著延长，FV:C减低并检测到4BU的FV抑制物，最终诊断为：获得性凝血因子V缺乏症，实验室结果见表1。

除给与降糖、抗感染药物外，用于止血治疗药物见表2。

患者住院期间多次给予新鲜冰冻血浆（FFP）和活化凝血酶原复合物（APCC）输注，同时检测凝血指标，治疗期间PT、APTT及FV:C未见明显改善。4月25日，头CT显示患者颅内多发出血，给予重组活化凝血因子VII （r FVIIa）4mg静推。4月26日，生命指征危急，对症给予甲强龙40mg静推，向家属交代病情后家属表示放弃气管插管及胸外按压，同意药物维持治疗，继续观察患者病情变化。最后患者经抢救无效死亡。

表1 患者住院期间实验室凝血指标

表2 患者住院期间应用的止血治疗药物

注：VK1：维生素K1，FFP：新鲜冰冻血浆，APCC：活化凝血酶原复合物，rFVIIa：重组活化凝血因子VII，√为使用药物

讨论

本例患者检测的凝血五项（凝血四项+DD）中，PT、APTT同时延长，而TT、FIB、DD大致正常，可能是下列因素导致：1.标本有凝块，血量少、红细胞压积高或者EDTA污染。2.患者服用华法林、缺乏维生素K、特定类型的鼠药中毒（作为维生素K拮抗剂的鼠药）。3.共同途径凝血因子缺乏。结合患者病史病例并询问临床得知标本采集没有问题，红细胞压积也不高，患者未服用华法林，没有鼠药接触史，因此基本排除第1、2条可能因素。该患者口腔黏膜出血为首发表现，无既往出血史、手术史，PT/APTT显著延长，FV:C减低其他凝血因子活性正常诊断为凝血因子V缺乏症。凝血因子V缺乏症有遗传性的和获得性的，获得性的又可以是肝脏疾病、DIC、纤维蛋白原溶解、体内存在凝血因子V抑制物等所引起。本例患者FV抑制物检测结果为4.0（正常参考区间<0.6）BU，因此，该患者诊断为获得性凝血因子V缺乏症。

获得性凝血因子V缺乏症(Acquired factor V deficiency，AFVD)是一种罕见的凝血障碍疾病。AFVD的年发生率约0.09-0.29／100万，相关文献报道较少。AFVD主要是由于血浆中产生凝血因子V抑制物而导致的，在临床上非常少见，临床表现缺乏特异性，可没有出血症状而仅有PT、APTT延长及FV活性的下降，也可能发生严重的出血症状而危及生命，也偶有坏疽、多发性脑梗死、深静脉血栓等情况的发生，主要是结合实验室检查结果PT、APTT延长、FV活性降低以及检测到FV抑制物而明确诊断，根据血浆输注补充FV的疗效以及对FV的结构基因及表达情况进行检测，则可与遗传性凝血因子V缺乏症鉴别。     在已报道的AFVD病例中的FV抑制物的诱发因素主要因牛凝血酶暴露诱导产生；其他为非牛凝血酶暴露诱导产生，包括抗生素、手术、肿瘤、自身免疫性疾病、感染、器官移植、除抗生素外药物、特发性病例等。

治疗FV抑制物所致的AFVD主要包括止血以及消除FV抑制物两方面。止血是通过补充凝血因子，如FFP、ACCP、rFVIIa、血小板浓缩物等，维护正常的凝血过程从而达到止血的目的。消除FV抑制物是治疗AFVD的关键方法，而消除FV抑制物的金标准则为免疫抑制剂治疗，包括糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤和利妥昔单抗。还可用免疫球蛋白静脉输注、血浆置换、免疫吸附等中和或清除FV抑制物的治疗方法。

当患者PT、APTT延长，正常血浆无法纠正，FV水平降低，而无个人、家族出血病史，提示血浆中有FV抑制物。证实FV抑制物的存在的最常用的是Bethesda法。将患者的血浆稀释两倍后与等量的正常血浆混合在37摄氏度共同孵育两小时，对照组则为正常血浆与OK缓冲液等量混合共同孵育；检测出剩余FV的活性，计算FV抑制物的含量(正常范围为<0.6BU/mL)。本案患者的血浆中检测出FV抑制物含量为4.0BU／ml，故诊断为FV抑制物导致的AFVD。

该患者有一次输血史，但不足以产生FV抑制物；有长期治疗糖尿病用药史，不排除是FV抑制物的产生因素；PET-CT结果提示腹部有肿瘤，最终该患者诊断为腹部肿瘤诱发产生FV抑制物导致的获得性凝血因子V缺乏症。本案中给予患者多次输注FFP和ACCP，但PT、APTT及FV:C无明显改善，有研究指出输注FFP对遗传性FV缺乏症疗效较好，对AFVD疗效不佳。rFVIIa能增加血小板表面凝血酶的生成速率，保证足量的凝血酶在瞬间爆发式生成，从而保证形成具有紧密结构的纤维蛋白栓子，产生良好的止血效应并抵抗过早的纤溶作用。4月25日患者颅内多发出血，予以rFVIIa4mg静推。免疫制剂是一把双刃剑，可清除体内FV抑制物，但长期大量使用，可诱发或加重感染，影响免疫功能，导致骨质疏松。该患者4月17日CRP：8.90（参考值0.00-5.00）mg/L，4月25日WBC：11.6×10⁹/L并伴高热，临床可能防止感染加重在4月26日前未使用，4月26日予以甲强龙40mg静推，但患者经抢救无效死亡。

结语

AFVD主要依赖实验室检查，诊断明确后，控制出血和清除FV抑制物是其治疗首选，在治疗原发病的同时从而改善患者预后，影响转归。

参考文献

[1]M. Ashizawa, S. Kimura, H. Wada, et al. Acquired factor V inhibitor associated with life-threatening bleeding and a mixing test result that indicated coagulation factor deficiency[J]. Hematology, 2013, 18: 300-4.

[2]王湘玉.获得性凝血因子V缺乏症病例报道及文献回顾. 临床医学（内科学）.2019,04,19.