高敏肌钙蛋白 在疑似心肌梗死中的应用

【内容摘要】（1）目的 对于因疑似心肌梗死症状到急诊科就诊的患者，其高敏肌钙蛋白浓度数据有助于预测发生心肌梗死的概率和随后30天的结局。（2）方法 纳入国际上15个因疑似心肌梗死症状到急诊科就诊的队列，测定了就诊时以及早期或后期连续采样的高敏肌钙蛋白I或T浓度。通过推导-验证设计，评估多组高敏肌钙蛋白临界值的诊断和预后性能。开发一套基于这些数据的风险评估工具，用以估计指示心肌梗死（index myocardial infarction）以及随后30天发生心肌梗死或死亡的风险。（3）结果 共22651例患者（推导数据集9604例，验证数据集13047例），心肌梗死的发生率为15.3%。就诊时高敏肌钙蛋白浓度较低及连续采样期间绝对浓度变化较小，这与心肌梗死概率和短期心血管事件风险较低有关。例如，高敏肌钙蛋白I浓度低于6ng/L及45-120分钟（早期连续采样）后绝对浓度变化小于4ng/L，诊断心肌梗死的阴性预测值为99.5%，随后30天发生心肌梗死或死亡的相关风险为0.2%；共有56.5%的患者将被归类为低风险。这些发现在外部验证数据集中得以证实。（4）结论 结合急诊科就诊时的高敏肌钙蛋白I或T浓度、连续采样期间的动态变化和采样间隔时间，我们开发了一套风险评估工具，用以估计急诊科就诊时被诊断为心肌梗死的概率以及随后30天的结局。

从全球来看，胸痛怀疑心肌梗死是急诊科就诊的主要原因。除了心电图（ECG）和临床症状，连续测量心脏肌钙蛋白是排除或者诊断心肌梗死的关键。随着高敏肌钙蛋白检测的发展，快速分诊算法被开发出来，以便在临床实践中安全地应用这些检测。

不过，仍然存在一些挑战。首先，对于急诊科就诊的患者，高敏肌钙蛋白检测很难鉴别急性心肌梗死和其他原因导致的心肌损伤。其次，尽管就诊后立即抽血送检第一份肌钙蛋白已经被广泛接受，但是何时送检第二份样本仍具有争论，比如推荐的时机为1h 和6h 之间。第三，无心肌梗死但是高敏肌钙蛋白持续升高者的长期预后尚不清楚。比较这些患者与普通人群的预后，将有助于深入理解这些患者所处的风险。因此，我们试图结合急诊科就诊时的高敏肌钙蛋白浓度、连续采样期间的动态变化和采样间隔时间来开发一套工具，以灵活地测定心肌梗死的概率和随后30天的结局。我们还试图利用就诊时获得的高敏肌钙蛋白浓度数据，估计被排除心肌梗死的患者的长期风险。

一、方  法

1. 研究设计：通过计算心肌梗死风险的概率来管理疑似心肌梗死患者（COMPASS-MI）项目，利用15项急诊科怀疑心肌梗死的国际队列研究的个体患者水平数据，通过就诊时测量的高敏肌钙蛋白计算心肌梗死的概率，并利用11项基于人群的队列数据来估计长期风险。部分高敏肌钙蛋白I和T检测由Roche和Abbott捐赠，他们未参与研究设计、数据分析、稿件撰写或是否发表稿件的决定。作者们保证数据和所有分析的准确性和完整性，并严格遵循研究方案。本研究的诊断准确性研究报告规范（STARD）清单参见补充附录1中的表S1，详情访问NEJM.org。

2. 疑似急性心肌梗死的研究人群：急诊科就诊时具有急性心肌梗死症状的患者被视为急性研究人群。15项前瞻性研究的个体患者水平数据，包括急诊科怀疑心肌梗死的23327例患者，组成了这样的数据集。大多数这些研究先前均描述过；每项研究的详细描述参见补充附录1。从3个地理区域（欧洲、北美和澳大拉西亚）的13个国家招募年龄在18岁及以上的患者。所有研究均经过当地的理论委员批准，并符合赫尔辛基宣言的原则。

本研究排除了ST段抬高心肌梗死患者。首次分析获得了5项队列研究的共9604例患者数据，被用作推导数据集。这5项研究分别为APACE（急性冠脉综合征评价的有利预测指标）、BACC（急性心脏护理的生物标志物）、High-STEACS（高敏肌钙蛋白在急性冠脉综合征评价中的应用）、ROMI I（ED中用于ACS的最佳肌钙蛋白临界值）和stenoCardia（新发胸痛评价和心肌坏死快速诊断研究）。结果在剩下13047例患者中得到验证。

在常规临床护理中或利用冷冻于-80℃的批量样本，测定高敏肌钙蛋白I（Architect platform，Abbott）和T（Elecsys platform，Roche）浓度。采集血样的具体时间有文件记录，而急诊首次采样与连续采样的间隔分为两类：早期采样（＞45-120min）和后期采样（＞120-210min）。每个队列中每位研究患者最初被认定的心肌梗死诊断，成为我们研究诊断的基础（也就是说，我们在分析过程中没有再次评估诊断）。关于肌钙蛋白检测及急性研究人群的心肌梗死诊断的更多信息参见补充附录1。

3. 在急性研究人群中评价诊断性能：为了鉴定低或高心肌梗死风险的患者，我们选择了一系列的就诊高敏肌钙蛋白临界浓度（C1，单位ng/L），以及连续采样高敏肌钙蛋白浓度的绝对变化（升高或降低）（C2，单位ng/L）。选定的临界浓度应代表广泛的诊断性能。

为了鉴定低心肌梗死风险的患者，计算了诊断心肌梗死的阴性预测值和灵敏度，以及肌钙蛋白水平低于选定临界水平的患者比例。C1和C2均低于选定临界浓度时，患者被视为低风险。为了鉴定高心肌梗死风险的患者，计算了诊断心肌梗死的阳性预测值和特异性，以及肌钙蛋白水平高于或等于选定临界水平的患者比例。C1或C2中任一浓度高于或等于选定临界浓度时，患者被视为高风险。分别对早期或后期采样患者以及具有高敏肌钙蛋白I或T数据的患者执行所有分析。

4. 随访和临床终点：在急性研究人群数据集中，所有患者均被随访了至少1个月，以评估任何原因引起的死亡（除了High-STEACS研究只记录了心脏原因导致的死亡）或心肌梗死。在APACE、BACC、Heidelberg、ProsPECTUS（评价胸痛专科诊断和治疗策略的前瞻性研究）和stenoCardia研究中，患者被随访了2年。短期预后终点为30天内发生心肌梗死（排除指示事件）或任何原因死亡的复合终点。长期预后终点为1年和2年内发生心肌梗死（排除指示事件）或任何原因死亡的复合终点。

5. 普通人群研究：为了估计被排除心肌梗死的患者的长期结局，和比较他们与普通人群的结局，我们利用了先前描述过的基于人群的欧洲心血管风险评估生物标志物（BiomarCaRE）研究的数据。研究包含了8个国家的共11个队列，最长随访达28年。所包含研究的详情参见补充附录1。这些研究的随访数据被用于估计普通人群的1年和2年心肌梗死或任何原因死亡的发生率。

对于普通人群研究，使用Abbott Architect assay集中测量了批量储存样本的高敏肌钙蛋白I浓度。由于可检测到肌钙蛋白浓度的年轻和健康人士比例较低，未测定普通人群的高敏肌钙蛋白T。

6. 无心肌梗死个体的长期风险评估：对于长期风险评估，我们根据年龄、性别、是否有高血压、是否有糖尿病、吸烟状态和是否有血脂异常，按照1:1对无心肌梗死的急性研究人群和普通人群两个数据集进行详细配对，比较了单次高敏肌钙蛋白浓度与心肌梗死或死亡发生率之间的关联。风险预测和配对方法详情见补充附录1。

二、统计分析方法

根据连续变量的四分位数以及二元变量的绝对和相对频数，描述患者特征。为了评价诊断性能，计算了初始肌钙蛋白浓度和连续浓度变化（C1和C2，如上所述）多种组合的阴性预测值、灵敏度、阳性预测值和特异性。为了检验我们研究发现的普遍适用性，在推导数据集中评估了这些组合的诊断性能，并在验证数据集中进行确认。对于预后评价，利用Cox回归分析估计了各种高敏肌钙蛋白浓度预测随访期间发生心肌梗死或死亡的概率。所有统计方法均使用R统计软件版本3.5.0完成。统计方法的详细信息见补充附录1。

三、结  果

1. 疑似心肌梗死的研究人群：总体来说，本研究包含了急性研究人群中的22651例疑似心肌梗死患者，排除了676例ST段抬高心肌梗死患者（补充附录1中的表S1）。在9604例患者中评价诊断性能，并在13047例患者中进行验证。所有患者和每项研究的基线患者特征分别如表1和补充附录1中的表S2所示。22651例患者中有3455例（15.3%）被最终诊断为心肌梗死。7833例和9562例患者分别具有高敏肌钙蛋白I和T的早期连续采样（＞45 -120min）结果；9905例和10950例患者分别具有后期连续采样（＞120-210min）结果（补充附录1中的表S3）。高敏肌钙蛋白检测的诊断准确性，以及数据验证、误差和校准的信息参见补充附录1中的表S4和图S2-S10。

2. 低心肌梗死风险的患者：低心肌梗死风险的患者很可能具有非常低的急诊就诊高敏肌钙蛋白I或T浓度，且连续采样的绝对变化小，因此诊断心肌梗死的阴性预测值高（详细数据参见补充附录2）。另外，这些患者30天内发生心肌梗死或任何原因死亡的风险也非常低。随着就诊时高敏肌钙蛋白I或T浓度不断升高以及绝对变化不断增加，阴性预测值逐渐下降，而被归类为低风险的总体患者比例升高。

展示数据时，按照阴性预测值类别100%-99.5%、99.4%-99.0%、98.9%-98.0%和97.9%-97.0%，对低风险患者进行分组。使用高敏肌钙蛋白临界浓度组合将患者分为这四类其中之一，并表明了广泛的诊断性能（图1）。例如，如果一个机构利用急诊就诊时高敏肌钙蛋白I浓度低于6ng/L以及45-120min后绝对变化小于4 ng/L来鉴别低心肌梗死风险的患者，那么诊断心肌梗死的阴性预测值为99.5%（95%置信区间[CI]，99.2 -99.7），30天内发生心肌梗死或死亡的相关风险为0.2%（95%CI，0.1-0.4）；急性研究人群中共56.5%患者（95% CI，55.4-57.6）将被归类为低风险。

3. 高心肌梗死风险的患者：与低心肌梗死风险的患者相比，高风险患者很可能具有较高的急诊就诊高敏肌钙蛋白I或T浓度，或连续采样期间的绝对变化较大（参见补充附录2）。另外，这些患者30天内发生心肌梗死或任何原因死亡的风险也较高。随着就诊高敏肌钙蛋白I或T浓度不断下降以及绝对变化不断减小，阳性预测值下降，而被归类为高风险的患者比例升高。

展示数据时，按照阳性预测值类别80.0%或以上、79.9%-75.0%、74.9%-70.0%和69.9%-65.0%，对高风险患者进行分组。使用高敏肌钙蛋白临界浓度组合将患者分为这四类其中之一，并表明了广泛的诊断性能（图2）。例如，一个就诊高敏肌钙蛋白T浓度至少为100ng/L或120-210min窗口内绝对变化至少为12ng/L的患者，诊断心肌梗死的阳性预测值为76.5%（95% CI，74.4-78.6），30天内发生心肌梗死或死亡的相关风险为4.8%（95%CI，3.7-6.0）；急性研究人群中共14.7%患者（95% CI，14.1-15.4）将被归类为高风险。

4. 交互式风险评估工具：应用个别高敏肌钙蛋白临界浓度组合的交互式风险计算器参见补充附录3（NEJM.org）和www.compass-mi.com。该计算器可将患者分为低风险和高风险。

5. 无心肌梗死个体的预后：为了探索高敏肌钙蛋白浓度作为风险预测标志物对于被排除心肌梗死的患者的价值，我们将急性研究人群数据集中的8345例患者与普通人群数据集中的71150位个体进行配对（普通人群研究的基线个体特征如补充附录1中的表S5所示）。最终我们确定了7682个匹配对（表2，和补充附录1中的表S6）。在配对的急性研究人群中，随访时间中位数为730天。在随访期间，1年后和2年后分别有271例（Kaplan-Meier估计值，3.9%）和398例（6.3%）患者出现死亡或心肌梗死的复合预后终点。在普通人群的7682位配对个体中，随访中位数为8年。在随访期间，1年后和2年后分别有80位（1.0%）和198位（2.6%）个体出现死亡或心肌梗死的复合预后终点。分别有6434例和6468例配对患者具有高敏肌钙蛋白I或T浓度数据。

在急性研究人群和普通人群中，高敏肌钙蛋白浓度与1年和2年后心肌梗死或死亡高度相关（图3，和补充附录1中的表S7）。例如，因急性胸痛到急诊科就诊但未发现心肌梗死且高敏肌钙蛋白I浓度高于10-14ng/L的患者，1年和2年后死亡或心肌梗死的风险分别为4.8%和8.1%，而普通人群的对应风险为1.4%和3.4%。

四、讨  论

利用来自13个国家超过22000例疑似急性心肌梗死患者的数据，我们推导并验证了一套将患者分为低风险或高风险的风险评估工具，用于诊断心肌梗死和预测30天内发生心肌梗死或死亡的概率。风险分类基于高敏肌钙蛋白浓度、其动态变化和连续采样时机。此外，我们基于高敏肌钙蛋白浓度估计了具有急性症状但未诊断为心肌梗死的患者的长期风险，并将这些结果与普通人群的结果相比较。

高敏肌钙蛋白检测能够鉴别小规模的心肌损伤，从而提高甚至小心肌梗死的检测率。然而，由于这些检测的分析灵敏度较高，临床管理决策越来越具有挑战性。因此，开发出了一些用于有效分诊疑似心肌梗死患者的算法。这些算法在肌钙蛋白采样时机和诊断心肌梗死的临界水平方面具有硬性规定。相比之下，COMPASS-MI方法利用一系列临界高敏肌钙蛋白I或T浓度组合，以及基于早期或后期连续采样的阈值，预测心肌梗死的风险概率。将患者归类为低风险，可使患者在被排除其他威胁生命的原因引起的胸痛后尽快出院。被归为高风险的患者，发生心肌梗死的概率或死亡风险较高。因此，大多数这些患者均为早期有创治疗的候选人。对所有剩下的患者（既不符合低风险也不符合高风险标准）进行详细的临床评价、监测、进一步诊断检测和适当采取有创治疗很重要。

以往的研究表明在急性冠脉综合征患者和普通人群中高敏肌钙蛋白浓度与心血管风险高度相关。但是，对于高敏肌钙蛋白浓度持续较高但没有动态变化、未被诊断为心肌梗死的急诊患者，存在相当大的不确定性。为了估计此类患者的风险，我们比较了急性研究人群中被排除心肌梗死的患者与配对普通人群发生心肌梗死或死亡的概率。在这两个群体中，高敏肌钙蛋白浓度均与随后心肌梗死或死亡的风险高度相关。这些数据表明高敏肌钙蛋白浓度可用作风险预测生物标志物及诊断检测。

本研究存在一些局限性。每个队列做出的心肌梗死诊断，并没有统一的标准操作规程。另外，我们的分析包括具有不同心肌梗死先验概率的研究人群。在不同情境下这可能导致高估或低估诊断性能。个别研究中很大一部分最终诊断是根据高敏肌钙蛋白T数据判定的。因此，基于高敏肌钙蛋白T数据的风险概率计算可能会稍微偏向于该检测。普通人群的高敏肌钙蛋白I浓度是用储存长达20年的样本测定的，可能影响长期稳定性。但是，早期研究表明即使经过长期储存，稳定性也较高。

总而言之，在COMPASS-MI项目中，我们开发出了一套整合了就诊时高敏肌钙蛋白I或T浓度、连续采样期间的动态浓度变化以及采样间隔时间的工具，能够估计急诊就诊时被诊断为心肌梗死的概率和30天后的结局。我们还基于就诊时的初始高敏肌钙蛋白浓度，估计了被排除心肌梗死的患者的长期风险。

摘自《THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE》