高敏肌钙蛋白时代下CK-MB 和肌红蛋白的去留问题

随着实验室检测技术的不断提高，高敏感型肌钙蛋白的检测已被越来越多的临床实验室采用，国内外的临床证据也显示，在非ST段抬高型急性心肌梗死诊断中，高敏肌钙蛋白已作为首选心肌标志物，但是在我国包含肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶和肌红蛋白的传统“心梗三项“是否还值得临床应用？这个问题成为临床检验科、临床医生和IVD生产企业讨论最多的话题。围绕这一热点问题，第三十届长城心脏病学会议（GW-ICC）期间，北京大学人民医院心内科许俊堂教授、中国医学科学院北京阜外医院急诊科梁岩教授、武汉亚洲心血管病医院检验科张真路教授和中国医学科学院北京阜外医院检验科蔺亚晖教授做客第一直播间，就这一临床热点难点问题进行了深度探讨。本文根据讨论内容总结如下：

一、高敏肌钙蛋白是心肌损伤敏感和特异的标志物，是心肌梗死早期诊断的标志物，肌钙蛋白升合并缺血证据可直接诊断心肌梗死。我国传统的心梗三项包括肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌红蛋白，在2017年欧洲心脏学会发布的ST段抬高型急性心肌梗死指南和2018年第四版心肌梗死全球通用定义中，对CK-MB和肌红蛋白几乎只字未提，这是否意味着在高敏肌钙蛋白时代，是不是运用一个高敏肌钙蛋白就足够了？临床中检测CK-MB和肌红蛋白到底还有没有价值？（许俊堂）

第四版定义中强调急性心肌损伤与ACS的诊断与鉴别诊断问题，因此肌钙蛋白升高或降低背后的潜台词就是诊断心肌梗死要找到心肌缺血的证据。由于高敏肌钙蛋白检测的敏感性大幅度提高，能检测出之前普通敏感性的肌钙蛋白和心梗三项无法检测出的心肌损伤；而高敏肌钙蛋白仅具有器官特异性而无疾病特异性，敏感性提高带来了有利之处，同时也给临床带来了困扰。在第四版定义中所强调的肌钙蛋白实际上就是高敏肌钙蛋白，其检测心肌损伤的范围较普通肌钙蛋白大很多，在临床应用时一定要找到心肌缺血的证据以后，才能诊断为心肌梗死。肌钙蛋白为100%心脏特异性，现在高敏肌钙蛋白检测的敏感性有大幅度提高，故在诊断AMI，特别是ACS危险分层方面肌红蛋白和CK-MB就不具优势，不在新的心梗定义中是在所难免。肌钙蛋白的敏感性提高以后，不仅能把心肌缺血引起的心肌细胞坏死灵敏快速检测出来，同时如氧化应激、炎性因子刺激、儿茶酚胺释放、心脏压力增加、浸润性病变导致的心肌损伤，以及化疗药物、肾功能损伤等一系列因素导致的心肌损伤或心脏毒性也会被检测出来，这是高敏肌钙蛋白带来的临床诊断优势，普通的肌钙蛋白、肌红蛋白和CK-MB无法满足这方面的要求。然而，从临床检验科的角度讲，目前在我国肌钙蛋白检测的质量上千差万别，尤其敏感性可能相差成千上万倍，因此强烈建议，如果临床上要取消心梗三项，其前提则一定要考虑肌钙蛋白的敏感性。如果敏感性不足，则取消CK-MB和肌红蛋白肯定会带来新的临床困惑。（张真路）

从一些国内外指南和共识来看，对于肌钙蛋白作为在心肌损伤和急性心肌梗死诊断中的首要标志物，是毋庸置疑的，也是全球公认的共识。今年初Clinical Chemistry上发表的一篇包含全球2000多家医疗机构的调查研究显示，96%的机构已将肌钙蛋白作为首选标志物。高敏肌钙蛋白在全球的平均使用率为41%，欧洲为60%，中国为34%，在美国则仅为7%。这是因为在今年美国才批准高敏肌钙蛋白I用于临床。虽然在美国高敏肌钙蛋白应用的比例较低，但对其的讨论还是较早的；对于肌红蛋白，从2013 ESC指南开始，由于特异性及敏感性的问题，指南中便再未提及；对于CK-MB，在2015 ESC NSTEMI指南、2017 STEMI指南、2017年亚太高敏肌钙蛋白指南及最新的第四版定义中，均认为其是肌钙蛋白的最佳替代物。当肌钙蛋白无法获得或结果存在异议时可进行CK-MB检测。另外第四版心梗通用定义提到，在诊断CABG相关心肌梗死（5型心梗）时，CK-MB同样有效。诊断再梗死时肌钙蛋白和CK-MB都有意义，是否取消CK-MB则要看使用了哪种肌钙蛋白。如果使用的是检测质量非常高，质量控制非常好的高敏肌钙蛋白，则不需要CK-MB和肌红蛋白。如果是普通敏感性肌钙蛋白，尤其在胸痛早期，则肌钙蛋白的升高并不明显，此时可能需要CK-MB进行辅助判断。因此，能否将CK-MB完全舍弃仍有待商榷。（蔺亚晖）

肌红蛋白在既往8-10年间还在使用，主要是因为肌红蛋白的峰值出现较早，在发生心肌损伤或心肌梗死约1.5-2h时，肌红蛋白便已升高，此时肌钙蛋白刚开始升高，而CK-MB的达峰时间不如肌红蛋白早，因此肌红蛋白被认为是心肌梗死早期的标志。在NSTEMI患者中，肌红蛋白不如肌钙蛋白敏感（后者有轻微心肌损伤就会升高），而且肌红蛋白的特异性差，不仅存在于心肌内，在骨骼肌内同样存在，但其在既往特定阶段可能仍有一定意义。目前来讲，随着肌钙蛋白和高敏肌钙蛋白的进展，心肌损伤或心肌梗死2h左右，在肌红蛋白出现峰值时，高敏肌钙蛋白也会明显升高，因此从这个角度来讲，肌钙蛋白较肌红蛋白的优势更大；对于CK-MB，其敏感性和特异性也不如肌钙蛋白，但CK-MB可在4-6h达到峰值，在24h左右下降，在24-48h基本降至正常水平。尽管心梗后肌钙蛋白升高的持续时间较长，但对于再次损伤或再次心梗，CK-MB和肌钙蛋白均会再次出现增高和峰值。从这个角度来看，肌钙蛋白也能在心肌损伤和心肌梗死诊断中取代CK-MB和肌红蛋白。

值得重视的是，第四版心肌梗死全球通用定义当中，对肌红蛋白只字未提，而CK-MB是在肌钙蛋白无法获得时作为其替代，并认为用肌钙蛋白质量浓度（MASS）的方法准确性更高。因此说明在临床上不单是运用哪种指标重要，指标检测的准确性同样非常重要。很多医院均在进行肌钙蛋白检测，如果方法不标准，则指标的可信度差，同样对临床没有帮助，甚至会误导临床。因此，如果一家医院同时有CK-MB和肌钙蛋白检测，应确定其准确度，选择敏感度和特异性更高的检测来指导临床。从目前的趋势来看，仍建议使用肌钙蛋白，而且要用标准的检测试剂和检测方法，这样才能够为临床提供帮助。（梁岩）

二、目前的心衰指南常规推荐在进行BNP检测的同时进行肌钙蛋白检测，一个是功能评价，一个是结构评价，而没有推荐CK-MB和肌红蛋白。目前争论的焦点在于再梗死的问题。有一例患者，在入院时肌钙蛋白、肌红蛋白和CK-MB同步升高，进行择期PCI后，肌钙蛋白再次升高，结合胸痛症状、心电图变化确诊为再梗死，但患者的CK-MB和肌红蛋白监测正常，且从症状、心电图和肌钙蛋白增加的幅度来看，患者的再梗死面积较大。该如何解释这种结果？（许俊堂）

肌钙蛋白T在血液中的存在时间为10-14天，肌钙蛋白I为7-10天。CK-MB一般在24-36h便恢复正常，肌红蛋白在18-24h可恢复正常，因此在10多年前肌红蛋白便作为早期标志物存在。PCI后患者的血管开通、血流恢复，前次心肌梗死引起的心肌损伤所产生的肌钙蛋白大量释放，提前达到峰值（冲刷现象）。另外，肌红蛋白、CK-MB也是有升高，但是如果开通时间如果超过36h的话，可能已经被分解或恢复正常值。肌钙蛋白和CK-MB在每克心肌的含量不同，对实验室检测来说，其浓度值，达峰时间和恢复正常的时间也不一样。同时也说明CK-MB还有存在的价值，其对于围术期、病程的判断和再梗的判断也是有作用的。所以，有理由担心如果前次较大面积心梗引起肌钙蛋白很高浓度产生，且处于缓慢下降期间，如果此期间发生较小面积的心梗，引起肌钙蛋白升高的幅度可能不足以对抗前次心梗肌钙蛋白下降的势头。本病例中，肌红蛋白，CK-MB检测的时机也很重要。（张真路）

三、单纯的肌钙蛋白并不能解决临床上所有的胸痛、呼吸困难诊断及重症监测等问题。一种新的心脏检查组合：肌钙蛋白（心肌损伤标志物）、BNP（心脏功能标志物）和D-二聚体作为胸痛/呼吸困难/重症患者诊断、鉴别诊断、风险评估和预后判断的手段，现在推荐是正合时宜，还是太过超前，也是需要探讨的问题。（许俊堂）

对于新的肌钙蛋白+BNP+D-二聚体的组合，我们准备好了没有？从学术的角度来讲，我们已经准备好了。国外很多医院CK-MB和肌红蛋白这两个指标也已多年不用，而我们国家还有一个现实应用的问题，就是上述所说的质量控制和标准化仍需要规范，因此物质准备可能还要延续一段时间，但是我们可以有这样一个意识，现在的高敏肌钙蛋白已经完全可以取代CK-MB和肌红蛋白。对于新组合，肌钙蛋白评价结构损伤，BNP评价功能，D-二聚体评价胸痛、呼吸困难等是否由血栓引起，重症病人是否发生DIC，也可作为一种预后的指标。对于这三者的组合不但可用于肺栓塞、心肌梗死、主动脉夹层等疾病的诊断，还可排除一些其他病因，对于重症患者的评价也是一种非常好的组合。将来这三个指标或可用于胸痛、呼吸困难，以及重症患者的诊断、鉴别诊断、排除诊断，以及危险因素和预后评估。这可能是一种比较前沿的看法，其可行性尚需进一步评估。（许俊堂）

D-二聚体和NT-proBNP对于临床判断非常重要，阜外医院尚未取消CK-MB和肌红蛋白，目前急诊检查心肺五项，即在心梗三项基础上加NT-proBNP和D-二聚体。NT-proBNP和D-二聚体在临床可用来判断患者的心功能情况，是否存在肺栓塞，鉴别呼吸困难是心源性还是肺源性。因此肌钙蛋白、BNP、D-二聚体这三者的组合必不可少。至于CK-MB或肌红蛋白是否取消，当肌钙蛋白足够准确时，可以取消；但肌钙蛋白准确度不够时则可在一定阶段保留CK-MB质量浓度方法，并进一步完善肌钙蛋白检测。（梁岩）