PCT（降钙素原）的临床应用与标准化

降钙素原（PCT）已经成为目前许多医院的常规检查项目。经过10余年的临床经验和3000多份文献资料的证据，PCT的临床诊断意义和临床应用已经得到了综合的评价。PCT作为新的感染标志物，由于其数值不受非感染因素影响，因此PCT对细菌感染的诊断价值明显高于WBC及CRP，是一项灵敏度好，特异性高的具有鉴别诊断意义的新指标。

由于PCT在中国的发展，越来越多的医院开始开展PCT的检测项目。PCT在了解患者有无细菌感染和败血症等问题上，具有非常特殊的价值。目前，国内为了减少抗生素的使用，更加关注诸如PCT检测的项目。为此，国内许多厂商纷纷自行开发或引进这个检测试剂。

一、降钙素原PCT的发展历程

降钙素原是一个116个氨基酸的多肽，它是调解体内钙浓度激素的前体。尽管近期对降钙素原的兴趣集中于它作为细菌感染标志物的价值，这个多肽最初用于癌症的血清标志物。法国肿瘤学家Dr. Bohuon的团队在使用放射免疫法检测甲状腺肿瘤患者降钙素（CT）水平的时候发现降钙素原（PCT）的存在。

1991年，海湾战争期间，发现并不是所有肺损伤的人PCT都会升高，而只有那些发生严重脓毒症和/或感染性休克的士兵血中PCT会明显升高。

Dr. Bohuon敏锐地感觉到PCT有可能与脓毒症存在密切关系，于1993年最先在《柳叶刀》杂志上发表了“High serum procalcitonin concentration in patients with sepsis and infection”。此后，为了帮助科学家们就PCT在脓毒症的诱导、产生、代谢和临床意义进行更深入的研究，德国BRAHMS公司伸出了援手，与德法科学家携手PCT的研究。

1996年，在BRAHMS 科学家和临床医学专家的共同努力下，第一个适合临床使用的PCT检测–BRAHMS PCT LIA上市了，BRAHMS公司并拥有全球PCT专利。

随着越来越多的临床研究和应用，大量的循证医学证据总结出了PCT在脓毒症诊断和病情严重程度判断中的Cut-off值，并逐渐得到德国、法国、西班牙等国家的脓毒症、脑膜炎、严重细菌感染的指南推荐。

为了把PCT介绍给更多医生，BRAHMS与著名的体外诊断公司合作，如，罗氏诊断，生物梅里埃等。鉴于BRAHMS PCT检测抗体技术的优质和稳定表现，这些诊断公司又先后与BRAHMS公司签订了长期的PCT合作协议，共同致力于BRAHMS PCT的推广。

2009年，随着全球产业化浪潮的兴起，美国Thermo Fisher（赛默飞）收购了德国BRAHMS公司，投入了更大的人力物力资源支持BRAHMS PCT在更多国家的推广和更广泛临床适应症应用的研究。从1996年到2013年，BRAHMS PCT已经在全球应用达到一亿多次，所有SCI收录的PCT相关文献均使用BRAHMS PCT检测。

二、PCT的主要适应症

1、脓毒症、重症脓毒症和感染性休克的诊断

在脓毒症、重症脓毒症和感染性休克的诊断方面，PCT比目前使用的其他实验室检测指标或者利用临床资料进行排除性诊断更具有可靠性。若怀疑脓毒症，建议即刻检查PCT水平。在脓毒症的起病初期给予积极治疗是非常有效的，因此，PCT水平的快速及时的监测可以增加诊断的可靠性，并且在很多情况下有助于快速确定治疗决策。

如何分析PCT水平升高的临床意义以及不同范围的升高的分类和危险分层方面，在国内外已经制定了一些指南。但是，数值的判读和可能的临床结果必须考虑患者的具体临床情况。PCT为间接性感染指标，诊断可靠性不可能达到100%，因此，应结合其他临床资料对PCT结果进行解释和考虑。尽管PCT可能存在假阴性结果或者非特异性升高，但是PCT仍然是发现潜在的危及生命的感染的具有相对较高诊断可靠性的指标。

2、评估脓毒症和全身炎症反应的严重程度

在病情紧急的情况下，除了加强严重细菌感染或者脓毒症的诊断外，对当前患者的全身炎症反应的严重程度进行评估也是非常重要的，该评估信息对于诊断和治疗有显著的影响：PCT水平从0.5ng/ml上升到超过2ng/ml，提示严重细菌感染或脓毒症的可能性逐渐升高。但在存在严重肾功能或者肝功能障碍或者外伤后的（手术或者外伤后最初几天）患者中，PCT的值从0.5ng/ml到2ng/ml可以视作正常范围。在这种情况下，评估疾病进展非常重要。

PCT水平在2ng/ml以上或者大于10ng/ml时，认为PCT水平非常高， 诊断脓毒症、重症脓毒症或者感染性休克的可能性非常大。出现这种PCT水平通常提示严重全身炎症反应在进展，有出现器官功能障碍的风险，或者已经存在正在进展的器官功能障碍。

判读PCT和确定疾病的严重程度时，还需要考虑一些问题：高危患者的治疗是否得当？PCT水平升高的原因是否已知？PCT水平升高是否有其他原因（如器官坏死、胰腺炎、热休克等非细菌性病因？）。

3、疾病进展和预后意义

PCT监测在重症监护病房最常见的用途是评估脓毒症或者严重细菌感染的病情进展。其数值可以影响到诊治措施的使用。我们可以根据PCT水平的进展情况判断治疗成败和疾病预后。PCT升高提示可能存在感染，PCT下降或者正常提示治疗成功或者严重感染的终止。常见的问题是重症监护病房中哪些患者应该每日监测PCT水平的变化？可以建议监测PCT的患者如：接受抗生素治疗的患者，需要暂停或者终止抗生素治疗的患者，发生脓毒症或者严重感染风险增加的患者，需要治疗或者监测感染病灶的患者，接受长期机械通气的患者，手术后或者创伤后的患者等。尽管PCT不可能检出所有的新发感染，但是监测PCT除了有助于评估首次治疗的成效外，还特别适用于对治疗过程中可能出现脓毒症并发症的患者。因此，感染情况的监测必须包括其他临床表现、局部感染指标和其他的特殊检测结果。

4、抗生素治疗的指导

PCT监测的信息可以给出可能需要抗生素治疗的指征。开始抗生素治疗后，可以通过PCT的动态监测了解全身炎症反应的进展，从而反应治疗是否有效。然后，可以根据PCT水平优化抗生素疗程以符合患者的实际治疗需要。在这方面有很多的临床研究已经开展并得到证实。监测PCT的动态变化水平并结合其他的信息（通常是临床情况）可以制定个性化方案，改善抗生素疗效、缩短疗程。

三、PCT的标准化与溯源性

ISO/IEC17025的质量体系中就提出“按时、准确、客观地报告检验结果”。那么如何做到准确呢？准确性=正确性（trueness）+精密度（precision）+其他测量能力（线性范围、灵敏度、特异性）。现在人们十分重视：严格按规范化操作，SOP是检验科共同遵守的法规；临床检验量值必须校准。但如何校准？这就涉及溯源性问题。溯源性是解决的测量结果的正确性（Trueness of Measurement），即测量均值与真值的一致程度。以往我们只认为我们的临床标本只有用国际上公认的决定性方法和国际公认的标准品去测定，其结果才接近“真值”。如果没有这些条件怎么办？ISO一系列文件回答了这个问题。其中分别对于是否有SI单位制单位和是否具有国际公认的原级参考程序的情况进行了规范。其中PCT就属于没有国际SI单位制单位，又没有国际公认的原级参考程序的情况。按照溯源要求需要自行建立“参考物质”或“参考检测程序”，在体外诊断产品中还很少见。但BRAHMS公司的降钙素原产品溯源建立过程，应该是一个典型做法。它既有自己的一级校准品（参考物质）、又具有自己的溯源校准传递做法。所有一切全部是为了确保患者样品检测结果在使用公司产品系列中得到一致性。目前，国内PCT检测有不同的系统，由于不同系统间缺乏必要而规范的量值传递，使不同检测方法或不同检测系统间PCT实验检测结果不具可比性。在缺乏相应的国际标准参考物质的情况下，检测系统检测间的一致性难于保证。在实用意义上，每一检测系统都应建立自己的、在不同病理生理情况下的参考范围，以便建好的为临床提供参考。目前国内许多降钙素原的产品宣传具有溯源性。必须指出，与BRAHMS产品比对的相关性并不代表具有溯源性，因为这仅仅是进行的方法学比较。按照ISO 17511要求，在第一章中指出：c）在相同的计量水平下，测量相同量的两个测量程序的测量结果具相关性，但是这样的“水平”相关不提供计量可追溯性。何况，比对具有的相关系数尽管接近1，但是比对的回归关系中存在着明显的斜率小于1、还有显著截距等，均说明比对间存在着显著误差。如果直接使用购买的降钙素原（116个氨基酸的多肽）为公司的一级校准品，如果校准过程得当，也可以认为该公司的产品建立的溯源性。可是，由于上述BRAHMS公司建立的溯源过程，是从PTN47（47个氨基酸的多肽）开始确定了他们的溯源关系的。可以猜测，与BRAHMS公司的结果会有差异。但是，国内降钙素原产品的公司直接使用由BRAHMS公司建立的0.5μg/L和2μg/L判断限值，应该讲是有问题的。不经过具体的大量临床试验，实在无法得到可靠的判断限值，必将在临床应用上产生严重问题。

 赛默飞世尔科技（中国）有限公司 供稿