新型冠状病毒与细胞因子风暴
细胞因子风暴综合征（Cytokin storm syndrome，CSS）是由于感染微生物后刺激免疫系统短期内释放大量炎症介质，可能导致全身性炎症反应、多器官脏器衰竭、高铁血红蛋白症、急性呼吸窘迫综合征等疾病。简单的说就是面对严重感染，当免疫系统被激活到极限程度或者失去控制，炎症因子大量生成，形成“免疫风暴”在身体形成“自杀式攻击”，不仅消灭病原微生物，同时对自身组织也造成极大损伤，可谓免疫系统的“舍身技”。
1939年Scott RB、Robb-Smith等人在Lancet上发表文章，提出了噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），起初命名为组织细胞性髓质网状细胞增多症（histiocytic medullary reticulosis）[1]。1952年Farquhar、Claireaux等人提出了家族性噬血细胞淋巴组织细胞增多症（familial Hemophagocytic lymphohistiocytosis，fHLH）[2]。近80年来HLH慢慢被认知，这种疾病大多是由潜在的遗传因素和后天接触共同引发[3]。2002年SARS的爆发，CSS引发的多脏器功能不全，导致极高的病死率（近10%），使得人们对于CSS有了全新的认识。2005年Huang KJ, Su IJ等人发表文章提出了SARS冠状病毒（SARS-CoV）感染后可诱发大量γ-干扰素（IFN-γ）相关的细胞因子风暴，该细胞因子风暴可能参与到SARS患者的免疫病理学损伤[4]。2006年Jan-Inge Henter、Chun-Bong Chow等人发表文章提出H5N1感染与HLH也有临床相似之处，如大量高血细胞增多症、细胞减少症和急性脑炎。而针对HLH进行治疗，患者存活率显著提高，存活率从50%提高到90%[5]。2013年舒跃龙团队在NATURE上发表文章，提出在H7N9感染患者的急性期血清标本中，检测到细胞因子IP-10、MIG、MIP-1β、MCP-1、IL-6、IL-8和IFN-α升高，另外H7N9和H5N1患者之间相比较，除了MIG和MIP-1β外，其他几个细胞因子没有显著性差异[6]。诸多证据证明CSS是导致病毒感染后重症患者高死亡率的原因之一。
2019-nCoV，2019年末出现的新型冠状病毒，感染之后患者出现发热、咽痛、乏力和干咳等症状。重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍[7]。在临床当中也出现了重症患者，由于CSS导致诸多并发症而病死。
2020年1月，由王建伟团队和曹彬团队合作，在Lancet发表文章，对发病初期的41例患者进行了分析，常规实验室检查包括白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白、血小板计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、D-二聚体、白蛋白、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、钾、钠、肌酐、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、超敏肌钙蛋白I、降钙素原等，结果比较明显的是大多数患者淋巴细胞计数减少。考虑到病毒感染会引发细胞因子风暴，研究团队对于细胞因子的检测也进行了分析，ICU患者和非ICU患者的初始血浆IL1B、IL1RA、IL7、IL8、IL9、IL10、碱性FGF、GCSF、GMCSF、IFNγ、IP10、MCP1、MIP1A、MIP1B、PDGF、TNFα和VEGF浓度均高于健康成人。健康成人和2019-nCoV患者血浆IL5、IL12p70、IL15、Eotracin和RANTES水平相似。进一步比较ICU患者与非ICU患者的检测结果发现，ICU患者血浆IL2、IL7、IL10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNFα浓度均高于非ICU患者。早期研究表明，在SARS患者中的血清中促炎性细胞因子（如IL1B、IL6、IL12、IFNγ、IP10和MCP1）的浓度升高，提示与肺部炎症和广泛的肺损伤有关。MERS-CoV感染患者中也出现促炎细胞因子（如IFNγ、TNFα、IL15和IL17）浓度升高。感染2019-nCoV的患者也有大量的IL1B、IFNγ、IP10和MCP1，可能介导活化的Th1细胞反应。与非ICU患者相比，ICU患者的GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNFα浓度更高，提示疾病严重程度与细胞因子风暴有关[8]。
2020年2月7号，由彭志勇团队研究发表的文章在JAMA上发表，对33例新冠肺炎患者的实验室检查结果进行动态分析。在死亡病例中发现，中性粒细胞计数、D-二聚体、血尿素和肌酐水平持续升高，淋巴细胞计数持续下降。中性粒细胞增多症可能与病毒侵入引起的细胞因子风暴有关，凝血激活可能与持续性炎症反应有关，急性肾损伤可能与病毒的直接作用、缺氧和休克有关。新冠肺炎患者的死亡可能与上述三种病理机制有关[9]。
以上显示，新冠病毒感染者病程中很可能会出现CSS，导致肺部大量炎性因子释放，肺部纤维化，从而导致缺氧；此外，CSS可能引发肝衰竭、急性肾损伤、心力衰竭和凝血系统损伤等多器官、多系统的急性损伤也已被证实[10、11、12、13]。而凝血激活可能会导致弥散性血管内凝血（DIC）和静脉血栓栓塞症（VTE）。
由此可见，对于新冠肺炎患者，特别是重症患者的多系统监测，以防止因CSS所致急性症状的发生尤为必要。多系统监测也可以更好的实现对病情的监控，从而指导下一步治疗。
根据病情在CSS之前和CSS出现后对新冠肺炎患者进行及时监控（如血常规、尿常规、血气分析、肝肾功能、C反应蛋白、降钙素原、肌钙蛋白、肌酸激酶+肌红蛋白、凝血）十分重要[7]。特别是在细胞因子检测不普及或条件不允许的医疗机构，及时准确的多系统指标监测在防止新冠肺炎患者因出现细胞因子风暴而导致多器官衰竭的危重症防治上显得尤为重要。
参考文献
[1] Scott RB, Robb-Smith AHT. Histiocytic medullary reticulosis. 1939.Lancet. 2:194–98
[2] Farquhar JW, Claireaux AE. Familial haemophagocytic reticulosis.1952 Arch. Dis. Child 27:519–25
[3] Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Lopez-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X. Adult
haemophagocytic syndrome. 2014. Lancet 383:1503–16.
[4] Huang KJ, Su IJ. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients. J Med Virol. 2005.02;75(2):185-94.
[5]Jan-Inge Henter,Chun-Bong Chow,Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1)infection.Lancet 2006; 367: 870–73
[6]Jiangfang Zhou,DayanWang.Biological features of novel avian influenza A (H7N9) virus.Nature.2013. doi:10.1038/nature12379
[7] 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）
[8] Chaolin Huang,et al.Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet.2020 Jan 24. pii: S0140-6736(20)30183-5. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5
[9] DaweiWang, MD; Bo Hu.Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia inWuhan, China. JAMA. 2020 Feb 7. doi: 10.1001/jama.2020.1585
[10]陈智,细胞因子风暴与肝衰竭.临床肝胆病杂志第 30卷第10 期2014年10月
[11]于力,炎症细胞因子与肾脏疾病.国外医学儿科学分册.1996年 11月第23卷第6期
[12]田帅.炎症细胞因子与心力衰竭的相关性研究.河北医药2014年1月第36卷第1期
[13]林英.凝血系统与炎症细胞因子的相互联系.中国输血杂志2003年2月第16卷第 1期
收稿日期：2020-02-10
