国际血栓与止血协会COVID-19感染患者凝血障碍识别与管理临时指南

新型冠状病毒感染（COVID-19），于2019年12月在中国武汉首次发现，疫情在多个国家爆发蔓延，全球感染病例数呈指数增长，造成众多患者死亡。这些新冠病毒肺炎感染者的不良预后特征之一就是发生凝血障碍。在因各种感染因素而导致脓毒症的患者中，凝血障碍是与不良预后有关的重要和持续性特征之一。在这种情况下，国际血栓与止血协会（International Society of Thrombosis and Haemostasis，ISTH）对于指导医护人员如何管理COVID-19感染患者的凝血障碍起到至关重要的作用。目前，不管是在资源丰富还是资源匮乏地区，一种简单且易于遵循的COVID-19凝血障碍管理流程均可作为管理这种并发症的指南。由于应对这种疫情大流行的临床经验在不断积累，因此应特别声明，本指南应被视为临时指南。作者确信该指南将随着对COVID-19的认识不断深入和治疗方法不断改进而修正。本指导文件的目的在于根据容易获得的实验室参数，为COVID-19患者入院时提供风险分层，以及对可能发生凝血障碍的患者进行临床管理。

一、入院凝血标志物

COVID-19感染患者管理中公认的关键问题之一，是前往医疗中心或医院就医患者数量很多，使得现有人力和机器不堪重负，特别是对重症监护支持的需求。因此，风险分层措施显然会有所帮助。目前，主要依据重症肺炎的临床特征和大多数患者中发现的淋巴细胞减少来进行分层。此外，在住院的COVID-19感染患者中，最常见的实验室发现之一是D二聚体升高。众所周知，老年患者和有基础性疾病的患者（这两类患者的D二聚体都较高）更有可能死于COVID-19感染。在迄今为止公布的最大规模的临床病例分析中，包括中国550多家医院经实验室确诊的1099例COVID-19患者的数据，在被测的560例患者中有260例患者（46.4%）的D二聚体≥0.5mg/L，在D二聚体升高的患者中，43%为非重症患者，而约60%为重症患者。

在一项特别针对异常凝血参数的研究中，Tang及其同事发现D二聚体显著升高为死亡率的预测因素之一。他们注意到死亡组患者就诊时的D二聚体为2.12ug/ml（范围0.77-5.27ug/ml），而存活组患者就诊时的D二聚体为0.61ug/ml（范围0.35-1.29ug/ml），实验室正常范围是＜0.50ug/ml。相似地，Huang及其同事证明需要重症监护支持的患者的入院D二聚体水平（D二聚体水平中位数2.4mg/L[0.6-14.4]）高于不需要重症监护支持的患者（D二聚体水平中位数0.5mg/L[0.3-0.8]，p=0.0042）。因此，对于D二聚体显著升高的患者，即使未出现其他严重症状，也应该考虑收治入院，因为这无疑意味着凝血酶生成增加。所有患者检测的实验室指标通常是凝血酶原时间（PT）和血小板计数。Tang等人的研究显示，死亡组与存活组相比入院时PT延长，但是不显著[15.5s（范围14.4-16.3s）vs 13.6s（范围13.0-14.3s）]，正常范围是11.5-14.5s。需要重症监护支持的患者与非ICU队列相比PT轻微延长[12.2s（范围11.2-13.4s）vs10.7s（范围9.8-12.1s）]。血小板减少通常被视为脓毒症死亡的指标。有趣的是，很多COVID-19患者在入院时并没有出现血小板减少症状。在《柳叶刀》杂志上发表的一篇包含41例患者的研究中，40例患者中只有2例患者（5%）的血小板计数＜100×109/L（一例在ICU，另一例不在ICU），38例患者（95%）的血小板计数＜150×109/L，其中需要或不需要重症监护支持的患者人数相似。在最大规模的研究中，入院时确定为血小板减少（血小板计数＜150×109/L）的患者占36.2%，但没有进一步细分，其中31.6%为非重症患者，57.7%为重症患者。这表明就诊时血小板减少可能是COVID-19感染的预后因素。

根据目前发表的文献，我们建议对所有COVID-19感染患者检测D-二聚体、凝血酶原时间和血小板计数（重要性递减）。这有助于对可能需要住院和是否需要密切监护的患者进行分层（见图）。在使用该流程图时，应考虑可能影响检测结果的任何潜在疾病（例如，肝脏疾病）或药物（例如，抗凝剂）。

图：基于简单实验室凝血标志物COVID-19凝血障碍管理流程图

    * 按重要性递减顺序列出标志物。

    ** 在许多实验室中进行纤维蛋白原检测可能并不可行，但监测入院后的水平可能会有所帮助。

    *** 虽然不能确定具体的临界值，但D二聚体升高3-4倍视为显著增加。

二、凝血标志物监测

通常大多数重症监护室可以监测出凝血标志物以鉴别凝血障碍是否恶化。除了血小板计数、PT和D二聚体以外，在这种情况下，根据ISTH弥散性血管内凝血（DIC）指南的建议，测量纤维蛋白原也可能有用。这在COVID-19感染病例中尚未得到充分证实，只有Tang等人指出，71.4%的死亡患者在第4天发生了DIC，而只有一名存活者（0.6%）发生了DIC。这表明对COVID-19感染患者进行定期的实验室监测是极为重要的。他们发现在第10天和第14天，死亡患者的D-二聚体水平和PT均有显著增加，而纤维蛋白原水平降低。他们还观察到死亡患者的抗凝血酶水平降低，但许多实验室无法开展这项检验。

基于此项研究和已发表文献中关于脓毒症相关凝血障碍的经验，监测PT、D二聚体、血小板计数和纤维蛋白原有助于确定需要住院的COVID-19患者的预后情况。如果这些实验室指标继续恶化，则需要更加积极的重症监护支持。如果这些标志物比较稳定或有所改善，结合临床情况，将有助于对降阶治疗的把握。

三、COVID-19凝血障碍管理

本部分基于目前唯一可依据的证据，即D-二聚体显著增加与COVID-19患者的高死亡率相关。同时依据：脓毒症患者如果发生凝血障碍，则很可能出现多器官衰竭，抑制凝血酶生成可能有助于降低死亡率。目前，在这方面唯一可广泛使用的治疗方法是低分子量肝素（LMWH），在没有任何禁忌症（活动性出血和血小板计数低于25×109/L；重症肾功能不全应给予监测；PT或APTT异常不是禁忌症）的情况下，所有需要入院治疗的COVID-19感染患者均应考虑使用LMWH。LMWH也已被证明具有抗炎特性，这在炎性细胞因子明显升高的COVID感染中可能具有附加的好处。

COVID-19感染患者很少发生出血。根据ISTH统一指南，可以遵循相似的脓毒性凝血障碍输血原则（见图）。还有其他几种只能被认为是实验性的疗法，包括基于减少过量凝血酶生成假说的补充抗凝血酶和重组血栓调节蛋白的疗法，以及可以阻止形成“免疫血栓”（炎症与血栓之间的双向关系）的免疫抑制疗法。

临时指南制定专家组成员：Jecko Thachil，Ning Tang，Satoshi Gando，Anna Falanga，Marco Cattaneo, Marcel Levi，Cary Clark，Toshiaki Iba；执笔：英国曼彻斯特市牛津路曼彻斯特大学医院血液科（Jecko Thachil）；参与制定：中国湖北省武汉市华中科技大学同济医院（Ning Tang）；日本札幌东德洲会医院急症和危重症医学科（Satoshi Gando）等专家。

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编译：王小茜

审校：张洋