奥拉帕尼治疗伴BRCA胚系突变的转移性乳腺癌的临床疗效
编译： 陈彦丽 卓钟灵 校审： 赵晓涛
【摘要】（1）背景：奥拉帕尼作为一种口服多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，对伴BRCA胚系突变的转移性乳腺癌有良好的抗肿瘤活性。（2）方法：本研究是一项随机对照、开放性的III期临床试验，比较了奥拉帕尼单药和标准治疗在伴BRCA胚系突变且HER2阴性的转移性乳腺癌患者中的疗效。将患者按2：1比例随机分成两组，分别接受奥拉帕尼片治疗（每日两次，每次300mg）或标准单药治疗(按医生选择分成三组，分别接受卡培他滨、艾瑞布林或长春瑞滨治疗，周期21天)。主要终点为无进展生存期，采用独立盲法多中心进行评价，并基于意向性治疗的原则进行资料分析。（3）结果：该研究共纳入302例患者并随机化分组，其中奥拉帕尼组205例，标准治疗组97例。奥拉帕尼组的中位无进展生存期明显长于标准治疗组（7.0月vs. 4.2月；疾病进展或死亡的风险比为0.58；95%CI：0.43-0.80；P＜0.001）。奥拉帕尼组的缓解率为59.9%，标准治疗组为28.8%。奥拉帕尼组3级及以上不良事件的发生率为36.6%，而标准治疗组为50.5%，因毒副作用而中止治疗率分别为4.9%和7.7%。（4）结论：在HER2阴性且BRCA胚系突变的转移性乳腺癌患者中，奥拉帕尼单药治疗与标准治疗相比有显著优势；与标准治疗组相比，奥拉帕尼组中位无进展生存期延长了2.8个月，疾病进展或死亡风险降低了42%。
临床研究表明，大约5％的乳腺癌患者携带BRCA胚系突变，多见于有乳腺癌家族史、年轻女性、三阴性乳腺癌患者以及有BRCA始祖突变的特定族群，如德系犹太人。具有BRCA1突变的患者易患三阴性乳腺癌，而具有BRCA2突变的患者易患表达雌激素受体的肿瘤。尽管伴BRCA1或BRCA2突变的患者患对侧乳腺癌和异时性卵巢癌的风险增加，但这些突变是否是乳腺癌的独立预后因素，特别是转移性乳腺癌，尚未确定。
抑癌基因BRCA1和BRCA2编码通过同源重组修复途径参与DNA双链断裂修复的蛋白质。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）家族成员在DNA单链断裂的修复中起重要作用。在体外，BRCA1或BRCA2功能缺失的细胞对PARP抑制剂敏感。这种敏感性很可能是由多种机制引起的，包括DNA损伤导致的合成致死效应以及抑制PARP导致复制叉停滞使DNA复制无法顺利进行。
奥拉帕尼作为口服PARP抑制剂可用于治疗伴BRCA突变的复发性卵巢癌，且对伴BRCA胚系突变的转移性乳腺癌有良好的抗肿瘤活性。OlympiAD试验旨在比较奥拉帕尼和由医生选择的标准单药治疗在人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性且伴BRCA胚系突变的转移性乳腺癌中的疗效和安全性。
一、研究对象与方法
1．入组标准：对年满18岁，且HER2阴性（包括激素受体任一或均为阳性；以及三阴性）的转移性乳腺癌患者进行BRCA胚系突变检测。其中297例患者经实验中心BRACAnalysis（Myriad Genetics）检测，167例患者经当地检测到该突变（除5例患者外，其余患者均经实验中心BRACAnalysis检测确认）。
患者均患有转移性乳腺癌，既往最多接受过二线化疗，并且接受过蒽环类药物（除非存在禁忌）和紫杉烷作为辅助、新辅助化疗或治疗。除不适合进行内分泌治疗的患者外，其余激素受体阳性的乳腺癌患者至少接受过一次内分泌治疗，并且在治疗期间出现疾病进展。含铂化疗期间无疾病进展的患者允许入组。此外，患者需至少与上一次应用含铂类辅助或新辅助治疗间隔12个月以上。
患者基线检查时器官和骨髓功能正常，至少存在一处病灶可根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）进行疾病进展评估。可在nejm.org获得试验方案全文，其中提供了完整的入组标准。该实验经参与机构的道德审查委员会批准。所有患者均提供书面知情同意书。
2．试验设计与处理：OlympiAD试验是一项随机对照，开放性，多中心，国际性的Ⅲ期试验。根据是化疗史、激素受体状态和铂类药物使用史进行分层。这一信息是在本地试验登记时通过使用交互式语音或网络应答系统获得的。所有其他临床数据和疾病特征都是在基线时通过病例报告表收集的。
患者按照2:1的比例随机分配，分别接受奥拉帕尼药片（300mg，每日两次）或以下三种标准治疗方式之一：（1）口服卡培他滨2500mg/m2/day(分两次)，持续14天，每21天重复一次。（2）静脉注射甲磺酸艾瑞布林1.4mg/m2，在第1天和第8天给药，每21天重复一次。（3）静脉注射长春瑞滨30mg/m2，在第1天和第8天给药，每21天重复一次。治疗持续到疾病进展或发生不可接受的毒性作用为止。疾病进展后的后续治疗由研究者自行决定。在本试验中，不允许标准治疗组与奥拉帕尼组出现交叉。
3．终点与评估：主要终点为无进展生存期，根据RECIST 1.1将无进展生存期定义为从随机化开始到存在客观放射学疾病进展或死亡（任何原因导致）之间的时间。初步分析基于实验中心两名审查员的独立盲审，如果两名主要审查员意见不同，则由第三名审查员进行裁决。在主要终点发生时（至少230个事件发生后），收集了以下次要终点的数据：安全性，总生存期，从随机化到二次进展或首次进展后死亡的时间，客观缓解率（基于独立盲法中心评价，根据RECIST 1.1）以及与健康相关生命质量评价。每隔6周进行计算机断层扫描或磁共振成像直至第24周，此后每12周进行一次。在首次进展后每8周评估一次总生存期和发生二次进展或死亡的时间。根据National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，version 4.0.对不良事件进行分级；采用QLQ-C30评估健康相关生命质量，该问卷在实验开始时完成，此后每6周进行一次，直至疾病进展。QLQ-C30的得分范围为0-100，得分越高表明生活质量越好；增加或减少10分及以上被认为是具有临床意义的变化。
二、统计分析方法
230例患者无进展生存事件可在α=0.1水平上显示奥拉帕尼组与标准治疗组之间无进展生存期的统计学差异，相应的疾病进展或死亡风险比为0.635。基于意向性分析数据集对疗效数据进行分析，并对接受至少一剂研究药物的患者的安全性进行评估。基于独立盲法中心评价结果，采用分层的log-rank检验对无进展生存期进行主要分析，并绘制Kaplan-Meier曲线。对于主要终点，采用log-rank检验（根据激素受体状态和化疗史进行分层）比较两治疗组的Kaplan-Meier曲线，并计算P值。采用log-rank检验估计风险比及其相应的置信区间。利用Kaplan-Meier曲线计算12个月无进展生存事件发生率。
首先剔除没有接受规定治疗的患者进行敏感性分析，此外还基于病历，从中抽取不同亚组进行分层分析。如果分析显示两组的无进展生存期有显著性差异，则使用分层log-rank检验和分层多重检验策略比较两组之间二次进展或首次进展后的死亡时间。如果显示二次进展或首次进展后的死亡时间有显著性差异，则使用分层log-rank检验比较各组之间的总生存期。利用混合模型分析了所有时间点的QLQ-C30得分相对于基线的平均变化。绘制Kaplan-Meier曲线比较两组间具有临床意义的QLQ-C30分数下降时间的显著性。
三、临床研究结果
1．入组情况：在2014年4月7日至2015年11月27日之间，共纳入302例患者，经随机分组，奥拉帕尼组205例，标准治疗组97例（图1）。中位年龄为44岁，人口学数据基线已平衡（表1）。截止至2016年11月9日，有36例患者仍在接受奥拉帕尼治疗，3例仍在接受标准治疗。奥拉帕尼组中位随访时间为14.5个月，标准治疗组为14.1个月。
标准治疗是按由医生选择的单药化疗（卡培他滨、艾瑞布林或长春瑞滨）
图1. 研究入组流程
注：a：标准治疗是按由医生选择的单药化疗（卡培他滨、艾瑞布林或长春瑞滨）；
b：种族和民族来自患者提供的信息，其他种族和民族中包括黑人（5例），美国印第安人或阿拉斯加原住民（4例），未知（1例），拒绝具体说明（1例）；
c：ECOG评分标准分为6级，0表示没有症状，1表示轻微症状，数字越高表示功能障碍程度越高；
d：除5例患者（奥拉帕尼组3例，标准治疗组2例）外，其余患者均经实验中心BRACAnalysis（Myriad Genetics）检测确认；
e：激素受体阳性指的是雌激素受体阳性，孕激素受体阳性或两者兼而有之。三阴性指的是人表皮生长因子受体-2，雌激素受体和孕激素受体均为阴性；
f：其他包括没有骨转移的患者，以及可能有骨转移合并其他位置转移的患者
2．疗效：本临床试验的主要终点为在302例患者中有234例（77.5％）出现疾病进展或死亡。奥拉帕尼组的中位无进展生存期显著长于标准治疗组（7.0月vs4.2月），疾病进展或死亡风险比为0.58（95％CI，0.43-0.80；P＜0.001）（图2A）。研究者评估的无进展生存期与独立盲法中心评价的结果一致。根据研究人员的评估，奥拉帕尼组的中位无进展生存期为7.8个月，标准治疗组为3.8个月。在敏感性分析中，剔除未接受指定治疗的6例患者后，分析结果与上述一致。
截止至第12个月，奥拉帕尼组25.9％的患者和标准治疗组15.0％的患者未达到主要终点（图3）。302例患者中有157例（52.0％）发生了二次进展或首次进展后死亡。奥拉帕尼组从随机化开始到出现二次进展或死亡的中位时间为13.2个月，而标准治疗组为9.3个月（HR=0.57；95％CI，0.40-0.83；P＝0.003）。
A：为奥拉帕尼组和标准治疗组无进展生存率的Kaplan-Meier曲线（基于独立盲法中心评价）
B：显示了奥拉帕尼组和标准治疗组总生存期的Kaplan-Meier曲线
图2. 奥拉帕尼组和标准化疗组的无进展生存率和总生存期Kaplan-Meier曲线
奥拉帕尼组有94例患者（45.9％）死亡，标准治疗组有46例患者（47.4％）死亡。奥拉帕尼组的中位死亡时间为19.3个月，标准治疗组为19.6个月。两组的总生存期无显著差异。在首次进展事件后，标准治疗组接受PARP抑制剂、铂类治疗或其他细胞毒性化疗的患者多于奥拉帕尼组。
根据独立盲法中心评价，在奥拉帕尼组167例病灶可测量的患者中，有100例对治疗应答（59.9％；95％CI，52.0-67.4），在标准治疗组66例患者中，有19例对治疗应答（28.8％；95％CI，18.3-41.3）。奥拉帕尼组有9.0％的患者完全缓解，而标准治疗组为1.5％。
图3. 奥拉帕尼组和标准化疗组的无进展生存期亚组分析
健康相关生命质量评价：奥拉帕尼组QLQ-C30分数基线为63.2±21.0，标准治疗组为63.3±21.2。标准治疗组达到临床有意义的QLQ-30评分下降的中位时间为15.3月，而奥拉帕尼组未达到。
3．安全性：奥拉帕尼组的中位总治疗时间为8.2个月（0.5-28.7），标准治疗组为3.4个月（0.7-23.0）。与标准治疗组相比，奥拉帕尼组更易发生贫血，恶心，呕吐，疲劳，头痛和咳嗽。而标准治疗组多发生嗜中性白血球减少症，手掌-足底红斑感觉异常和血肝酶增高（表2）。
奥拉帕尼组大多发生1级或2级不良事件。奥拉帕尼组3级或以上不良事件的发生率低于标准治疗组（分别为36.6%和50.5%）（表2）。奥拉帕尼组4级和5级不良事件的发生率分别为0.3%和0%，而标准治疗组分别为12.1%和1.1%。除表2报道的不良事件外，其他3级及以上不良事件发生率：白细胞减少症（奥拉帕尼组为2.4%，标准治疗组为3.3%），呼吸困难（1.0%和3.3%）和血小板计数减少（2.4%和1.1%）。
奥拉帕尼组因贫血导致药量减少的患者占13.7%，两组因贫血而中止治疗的发生率相似（奥拉帕尼组为2.0%，标准治疗组为2.2%）。标准治疗组有两例患者因中性粒细胞减少症而中止治疗，奥拉帕尼组则无此种情况。
共发生两例导致死亡的不良事件：奥拉帕尼组一例患者发生败血症，标准治疗组一例患者发生呼吸困难（疾病进展为次要原因）。两组均未发现骨髓增生异常综合症或急性髓细胞性白血病的病例。在奥拉帕尼组中，已知有皮肤黑色素瘤病史的一例患者新发了原位黑色素瘤。
四、分析与讨论
多项Ⅰ期和Ⅱ期研究表明，PARP抑制剂在伴BRCA胚系突变的转移性乳腺癌患者中具有单药活性。OlympiAD Ⅲ期随机试验表明，在HER2阴性转移性乳腺癌并伴有BRCA胚系突变的患者中，口服奥拉帕尼单药治疗的中位无进展生存期长于标准化疗（7.0月vs.4.2月；HR=0.58；95% CI，0.43-0.80）。与标准治疗组相比，奥拉帕尼组的疾病进展或死亡风险降低了42%，中位无进展生存期延长了2.8个月。奥拉帕尼组的缓解率大约是标准治疗组的两倍（59.9%，28.8%）。两组的中位应答时间相似。
尽管奥拉帕尼组和标准治疗组的总生存期没有显著性差异，但由于总生存期的分析易受后续治疗的影响，因此该研究无法评估两组之间总生存期的差异。在患者接受指定治疗后发生疾病进展时，标准治疗组接受PARP抑制剂、铂类治疗或其他细胞毒性化疗的患者多于奥拉帕尼组。
奥拉帕尼组发生3级或以上级别不良事件和导致停药的不良事件的频率低于标准治疗组。在奥拉帕尼组中，最常见的不良事件为1或2级恶心，最常见的3级或以上不良事件是贫血。奥拉帕尼的安全性与其他相关研究报道一致。奥拉帕尼组达到临床有意义的QLQ-30评分下降的时间点被延迟。
该实验也存在一些局限性。首先，由于在对照组中使用不同的治疗方法，因此为开放性研究。在接受蒽环类、紫杉烷类和激素类药物（激素受体阳性患者）治疗后疾病发生进展时，单药化疗已被广泛接受作为HER2阴性转移性乳腺癌的标准治疗，但没有标准推荐药物。因此，为对照组选择了三种治疗方法作为标准化疗方案。因此，为了确保这项公开试验结果的稳健性，主要分析基于意向性治疗进行独立盲法中心评价。该研究的第二个局限性是在激素受体状态、化疗史和铂类药物使用史方面存在人群异质性。尽管广泛的患者人群中存在不同的临床因素，但BRCA胚系突变将是奥拉帕尼有效性的关键决定因素。考虑到蒽环类和紫杉烷类药物治疗后这些患者的治疗选择有限，因此有必要将三阴性乳腺癌患者纳入研究。由于在对照组中铂类药物未被纳入治疗方案，因此该试验并不能比较奥拉帕尼和铂类化疗在伴BRCA胚系突变的乳腺癌患者中的相对优势。但是在该试验中，使用一线，二线或三线奥拉帕尼观察到的缓解率为59.9%，中位无进展生存期为7.0个月。一项研究在相似人群中使用一线单药卡铂，观察到的缓解率为68%，中位无进展生存期为6.8个月，与本研究结果相似。在另一项应用维利帕尼或安慰剂联合卡铂和紫杉醇治疗的随机Ⅱ期研究中，对照组的中位无进展生存期为12.3个月，维利帕尼组为14.1个月，无显著差异（P=0.231），因此增加PARP抑制剂并没有显著改善患者结局。在上述两项以铂为基础的治疗研究中，观察到3级或以上级别不良事件的发生率高于OlympiAD试验。根据激素受体状态或铂类药物使用史来对患者进行分组，调查奥拉帕尼在亚组之间治疗效果的差异性，将有助于研究奥拉帕尼和铂类化疗的疗效相关性。
本文译自：《THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE》
