复发性卵巢癌基因检测与治疗一例分析

作者：李艺

单位：北京大学人民医院妇科

病例摘要：患者女，41岁，诊断：双卵巢高级别浆液性癌Ⅲc期。

2013-7初始治疗，减瘤手术达到无肉眼残留（全子宫+双附件+盆腔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结切除术+大网膜切除术+阑尾切除术）。术后紫杉醇+卡铂静脉化疗7个疗程达到临床完全缓解。2015-11第一次复发，PET-CT：阴道残端、脾、多个淋巴结区、骨多发转移，无法手术，采用紫杉醇+卡铂静脉化疗5个疗程后耐药，换异环磷酰胺+表阿霉素+奥沙利铂化疗方案3个疗程，因副反应大、无法耐受化疗停药；复查PET-CT显示全身复发病灶缩小，病情部分缓解。卵巢癌通常采用手术和化疗的方法，此时传统治疗方法陷入瓶颈，患者停药观察。2017-2进行基因检测，gBRCA1（+），错配修复基因（MRR）没有突变，肿瘤突变负荷（TMB）：1.6，微卫星稳定（MSS）。开始口服PARP（多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂奥拉帕利300mg Bid进行治疗，病情稳定20个月，直到2018-10出现腿疼，CT检查：T12、L1椎体骨质破坏并周围软组织肿物，进行手术切除病灶。术后继续奥拉帕利+血管抑制剂维持治疗至今，病情稳定，生活质量良好。

卵巢癌的传统治疗方法是手术和化疗，放疗仅用于少数病例的姑息性治疗。当患者复发后无法手术、化疗无法耐受或者耐药时，治疗非常棘手。近5年PARP抑制剂成为卵巢癌靶向治疗里程碑式的突破。BRCA基因是正常DNA损伤同源重组修复过程所必须的。具有同源重组修复缺陷（HRD）的患者，其更倾向于依赖PARP单链修复途径。因此有BRCA基因突变的患者，PARP抑制剂在HRD肿瘤中产生合成致死作用，杀死肿瘤细胞。本例患者胚系BRCA1基因有致病性突变，是铂类敏感复发患者维持用药适应症，实践证明能够维持病情稳定长达20个月，保持生活质量良好，这是过去卵巢癌治疗史上无法想象的。据中国人群数据统计，约25%高级别浆液性癌患者有BRCA基因突变，约50%患者有同源重组修复缺陷（HRD），理论上都对PARP抑制剂有效。因此，在卵巢上皮性癌治疗领域，已经由复发后推荐进行BRCA基因的检测改为初始治疗就推荐检测，而且NCCN指南推荐有胚系BRCA突变的患者在初始治疗阶段就进行一线维持治疗，有望延长总生存期。

另外，卵巢癌的靶向治疗还包括免疫检查点抑制剂。单药应用反应率只有10-15%。如何预测PD-1效果呢？一般来说肿瘤组织PD-L1表达高，MSI（微卫星）检测：高度不稳定的状态，即MSI-H；肿瘤基因突变负荷（TMB）检测：负荷高，药物获益大。2018年NCCN指南推荐，PD-1制剂帕姆单抗可用于MSI-H/dMMR所有病理类型的复发卵巢癌患者。因此，无论初治还是复发的卵巢上皮癌患者都推荐进行微卫星稳定性和错配修复基因缺陷检测。本例患者很遗憾不符合用药指征。

从本病例看出，基因检测有利于为复发疑难病例的治疗提供重要依据。靶向治疗已经成为卵巢上皮性癌治疗的第三大手段，为了合理使用靶向药需要尽快普及开展相关的伴随诊断。