三阴性乳腺癌和子宫内膜癌及透明细胞癌的分子特征解析
【内容提要】本文介绍了乳腺癌中特别的患者群体，即三阴性乳腺癌以及妇科肿瘤中的子宫内膜癌和透明细胞癌，针对这三个癌种，解析其分子特征，并探索潜在的靶点和相应的治疗策略。
众所周知，随着PARP抑制剂的不断研究，它与同源重组修复相关的肿瘤的治疗模式已从群体治疗向精准治疗的模式演进。但目前一些肿瘤仍然缺乏明确的治疗靶点。研究其不同的分子特征，并探索潜在的靶点和相应的治疗策略是未来的方向。精选了3篇文章，简单介绍一下关于三阴性乳腺癌（TNBC）、子宫内膜癌（EC）和透明细胞癌（CCC）3个尚未有明确治疗靶点的肿瘤。
第一篇是2019年发表在Cancer Cell上有关三阴性乳腺癌（TNBC）亚型及潜在生物标志物的研究（ref 1）。本项研究对465例来自于从复旦大学上海癌症中心（FUSCC）治疗的中国女性患者样本展开研究，通过基因组、转录组学和多组学等分析结果发现。
1. 将TNBC分为四个亚型：（1）腔面雄激素受体型（LAR，23%），特征在于雄激素受体信号传导；（2）免疫调节型（IM，24%），特征在于具有高免疫细胞信号传导和细胞因子信号传导的基因表达；（3）基底样和免疫抑制型（BLIS，39%），其特征是上调细胞周期，DNA修复激活和免疫下调反应基因；（4）间质型（MES，15%），特征在于富含乳腺干细胞通路的间充质样细胞。
2. 该队列中最显著的癌症相关变异是TP53突变（在74％的肿瘤中发现），其次是PIK3CA（18%），KMT2C（7%）和PTEN（6%）。对比中国和美国TCGA TNBC队列的基因组特征的差异，在中国人群中，PIK3CA突变和22q11号染色体的拷贝数增加更常见。
3. 该研究还针对不同亚型推定相应的治疗策略。（1）LAR显示出更多的ERBB2体细胞突变，罕见的突变特征和频繁的CDKN2A丢失。提示细胞周期相关靶向治疗，如CDK4/6抑制剂；（2）IM预后好，具有高免疫原性，免疫检查点分子高表达是潜在的治疗靶点；（3）BLIS的预后较差且缺乏免疫激活，与同源重组缺陷（HRD）关联，高HRD亚组可从铂类及PARP抑制剂治疗中获益；（4）MES的预后差，乳腺癌干细胞相关的重要通路（STAT3通路）显著激活，提示可用抗STAT3相关治疗。
本文介绍的第二篇文献是2019年发表在Clinical Cancer Research上一篇有关gBRCA相关的子宫内膜癌（EC）是否具有不同临床病理和分子特征的研究（ref 2），探讨是否应将子宫内膜癌视为与gBRCA1/2相关的遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（HBOC）的一部分。
该研究入组了40例发展为子宫内膜癌（EC）的gBRCA突变携带者，进行组织学类型确定以及分子分析。gBRCA突变的野生型等位基因发生LOH（gBRCA/LOHpos）定义为“gBRCA-associated（gBRCA相关）”，没有发生LOH的（gBRCA/LOHneg）的定义为“散发”。
1. gBRCA/LOHpos的EC中非子宫内膜样癌（58％，P=0.001）和病理分期3期（79％，P＜0.001）更为常见，gBRCA/LOHpos EC大部分属于TP53突变的TCGA亚组（91.7%，P＜0.001）。
2. gBRCA/LOHneg EC主要为1级子宫内膜样腺癌（94%），并且TCGA分子亚群内的基因型呈现异质性：POLE突变（6.3%）、MSI-high（25%）、NSMP(62.5%)和TP53突变（6.3%）。
该研究提供了支持子宫内膜癌成为gBRCA相关遗传性性乳腺癌/卵巢癌综合征（HBOC）的新证据。gBRCA相关的子宫内膜癌丰富了不良临床预后的EC亚型。该研究的发现可以指导这类患者有可能受益于PARP抑制剂等治疗，同时对gBRCA突变携带者的遗传咨询和监测有重要意义。
第三篇给大家介绍2019年发表在Am J Clin Oncol上的关于妇科透明细胞癌分子特征及预后的综述（ref 3），透明细胞癌（CCC）是妇科肿瘤中比较小众的一个组织类型，在美国约占所有卵巢癌和子宫内膜癌的5％。该研究发现：（1）本研究与其它类型的妇科肿瘤相比，CCC对于标准治疗的反应较差，总体的预后不佳。（2）其基因组学的改变与其他的肿瘤不同（比如最常见的TP53突变，CCC仅有15%的比例存在TP53突变）。主要涉及的是PI3K-AKT-mTOR（PI3K的突变率33-40%）和RAS-RAFMAPK信号通路的改变以及可常见ARID1a的缺失（发生率在15-46%）、MDM2的过表达等情况。（3）本研究与其他组织类型的妇科肿瘤相比，存在更高比例PD-L1的表达以及微卫星不稳定的存在。
参考文献
1. Cancer Cell, 2019, 35(3): 341-343
2. Clin Cancer Res. 2019, 25(24): 7517-7526
3. American Journal of Clinical Oncology, 2020, 43(2): 139-145.
