子宫内膜癌及子宫内膜非典型增生患者保留生育力的相关治疗方法
作者：徐阳 于姣
单位：北京大学第一医院妇产科
【摘要】子宫内膜癌是全球女性第五大最常见的癌症，其发病率逐年上升，大部分患者为绝经后女性。对于尚处于生育年龄的子宫内膜癌/非典型增生患者，需要在她们完成生育后再考虑手术切除子宫及双侧附件，如何帮助此类患者在尽量安全的前提下成功怀孕对生殖医生以及肿瘤医生是一大挑战。本文将从生育功能保护的治疗方案、生育力保护人群、分子检测的应用、生育结局以及后续治疗及随访等方面阐述最新的相关进展，以期激发更多思考。
【关键词】子宫内膜癌；子宫内膜非典型增生；生育力保存
子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，近年来全世界范围内的子宫内膜癌发病率迅速上升。除了发病率上升，子宫内膜癌日趋年轻化，据统计，有14-25%的子宫内膜癌患者是绝经前女性，其中5%的患者年龄小于40岁[1]。在2019年，日本甚至还报导了1例年龄14岁的子宫内膜癌患者[2]。子宫内膜不典型增生是子宫内膜癌的前期病变，包括单纯性非典型增生和复杂性非典型增生。未经治疗的复杂非典型增生有29%会发展为癌症，而术前诊断为复杂性非典型增生的患者有46%会在子宫切除标本中发现腺癌[3-5]。
一、子宫内膜癌相关治疗方案
子宫内膜癌的标准治疗方案是筋膜外全子宫以及双侧附件切除，视情况行盆腔淋巴结切除和其他活检。子宫内膜复杂性非典型增生在完成生育后也建议切除子宫。矛盾在于，年轻的子宫内膜癌/非典型增生患者有一定比例尚未完成生育，仍有生育需求，希望在根治性手术之前完成分娩，为这类患者进行生育力保护是重中之重，而对保育治疗方案的探索也是近几年的热门话题。
长期暴露于无孕激素保护作用下的雌激素环境是子宫内膜癌以及非典型增生的危险因素，因此，对于希望推迟手术的年轻女性，使用孕激素治疗可以一定程度上逆转内膜，最常用的是口服醋酸甲羟孕酮或甲地孕酮，这也是各个指南中最经典的治疗方案。常用的药物剂量是甲羟孕酮每日250-500mg，甲地孕酮每日160-320mg。多数病例在用药3-6个月后可发生内膜病变逆转。当患者无法耐受大剂量孕激素带来的副作用可以选择其他方式治疗。
近年来很多学者开始关注LING-IUD在子宫内膜非典型增生和早期子宫内膜癌中的应用，其与口服孕激素可达到一致的疾病缓解率[6]，却又可以避免口服高效孕激素带来的一系列恶心、呕吐等副作用，患者的依从性更高，在2019年的NCCN指南甚至将LING-IUD列为首选治疗方案之一。2020年，国内病案报导有1例34岁的子宫内膜不典型增生患者使用LING-IUD后2年发现子宫内膜癌，FIGO分期诊断为IIIb期。比较特殊的是，此例病例报告中的内膜癌发生的主要部位是在盆腔内子宫阔韧带处，可能与LING-IUD位于宫腔内相关[7]。因此，对于LING-IUD在内膜病变中的使用还需要更多的临床研究来证实其安全性。最佳的保守治疗方案还需要临床医生针对患者的个体化差异进行斟酌。
其他的治疗方案还包括GnRH-a治疗、GnRH-a联合孕激素、醋酸甲地孕酮联合二甲双胍等等，关于联合治疗的研究结果有限，需要更多临床试验进一步探索。
2019年，Guillon等为了更好地总结子宫内膜癌/非典型增生的生育保存治疗方案，纳入了76篇对子宫内膜癌或者非典型增生进行保守治疗的文章，其中65篇文章数据有效。这65篇文章有43篇为回顾性研究，22篇为前瞻性研究，共纳入了从1983年到2017年的1604名患者。疾病缓解率为该研究的主要结果，所有的治疗方案包括MPA、MP、LING-IUD、GnRH-a、来曲唑等，完全缓解率没有明显差异，最佳保守治疗方案尚存在争议，但该荟萃分析发现宫腔镜手术是首选的子宫内膜取样方法，因为其相比较于分段诊刮或者单纯的子宫内膜活检，与最终诊断具有更高的一致性，并且宫腔镜术中可以去除更多肿瘤组织，有研究认为宫腔镜术中切除病灶联合LING-IUS可作为一种较好的保守治疗方案。此荟萃分析中也有部分研究发现宫腔镜术后患者的疾病缓解率更高[8]。
二、生育力保护的适用人群
对于年轻的子宫内膜癌或子宫内膜不典型增生女性，延迟子宫切除即面临着病变进展/复发的风险，因此对哪些患者可以保留生育能力需要进行严格的限制。
近年来国内外也颁布了多个有关子宫内膜癌保留生育功能治疗的指南以及专家共识，被共同认可的保留生育功能的治疗条件主要包括：（1）病理诊断为高分化子宫内膜样腺癌；（2）影像学评估（推荐磁共振成像）病灶局限于子宫内膜层，未侵犯肌层，亦无宫外转移；（3）患者的充分知情同意。
很多病理医生会对子宫内膜标本进行PR检测，PR阳性表达预示着孕激素治疗的有效性[9, 10]。由于临床数据有限，对于PR阴性表达的子宫内膜癌/子宫内膜非典型增生患者是否可尝试保留生育功能尚无肯定结论，需要更多对PR阴性表达的患者的密切随访来评估其安全性和有效性。
既往指南对保留生育功能的女性年龄限制于＜40岁，2019年中国研究型医院学会妇产科专业委员会（CRHA）认为对于≤45岁的患者可以保留生育功能[11]，为40-45岁的女性患者提供了机会，但此年龄段的患者往往同时面临着卵巢储备功能低下、生育能力减退甚至耗竭的困境[12]，对她们进行生育力保存的利弊还需进一步探讨。
对于子宫内膜癌肌层侵犯的患者是否可保留生育功能，2019年的中国研究型医院学会妇产科专业委员会（CRHA）共识认为经充分评估可行保育治疗，但未对肌层浸润深度进行规定，2017年的BGCS指南则认为病灶侵犯肌层＜1/2可尝试保留生育功能[13]。对于这类患者的生育力保存需要肿瘤专家、影像学专家、病理学专家综合评估病情以及患者对风险的充分了解才能有所决策。
三、分子检测在子宫内膜癌诊断中的应用
分子标记物应用于子宫内膜癌可以帮助划分出低风险人群和高风险人群，在治疗方案的选择上可帮助肿瘤医生进行决策，基于子宫内膜癌保育治疗存在癌症进展或复发的风险，越来越多的学者开始关注分子标记物在年轻子宫内膜癌/非典型增生患者中的应用，2019年3月有文献提出对子宫内膜癌进行分子分型可能与年轻内膜病变患者的预后密切相关。该文献纳入了257名诊断时小于50岁的内膜癌患者，将她们以ProMisE分子亚型为依据分为四类，包括MMR缺陷型、POLE突变型、p53野生型和p53突变型。通过回顾性研究，ProMisE分型与内膜癌的临床病理参数以及结局（主要表现为无进展生存期）密切相关，p53野生型内膜癌女性诊断的年龄最小，BMI最高，P0LE突变型结局最好，而MMR缺陷型以及p53异常型的患者更高危，其接受化疗的可能性更大[14]。
目前美国国家综合癌症网络关于遗传性癌症的指南建议所有患有子宫内膜癌的女性都应该接受MMR突变的基因检测。若存在MMRP缺失，建议完成林奇综合征基因筛查，一旦诊断为林奇综合征，患者需要进行相关遗传咨询，综合考虑是否保留生育功能[15]。而这类患者是否可保留生育功能，指南未作出推荐。
四、子宫内膜癌患者的生育结局
对于子宫内膜癌/非典型增生的年轻患者，其生育年龄有限，更有相关证据提示年轻的子宫内膜癌或子宫内膜不典型增生常与无排卵性不孕、肥胖等密切相关[16]，对这类患者应该积极助孕。已有研究对于早期子宫内膜癌患者使用GnRH-a方案促排卵助孕，可获得较满意的妊娠率[17]。在辅助生殖助孕的方案选择中可选择芳香化酶抑制剂诱导排卵，例如来曲唑方案，通过降低雌激素水平减少对子宫内膜的刺激，从而保证促排卵方案的安全性，国外已有相关生殖中心对子宫内膜癌使用来曲唑促排卵方案，获得满意的妊娠结局，但病例数量有限[18]。对于子宫内膜癌患者的促排卵方案的探索尚需更多临床及基础研究。
年轻子宫内膜癌/非典型增生女性的生育力结局引人关注，2019年美国妇产科肿瘤学会通过健康保险数据库中的大量数据确定了2000年至2014年之间诊断为子宫内膜癌（3137，78.3%）或非典型增生（870，21.7%）的4007位年龄≤45岁的女性，随访时间中位数为4.5年，在这个队列中，有79.6%接受了明确的外科手术治疗，有20.4%接受了孕激素治疗。接受孕激素治疗的分组随后有48.5%接受了子宫切除术。在排除了从接受孕激素治疗到切除子宫时间＜2个月的患者后，从诊断到子宫切除术的中位时间为380天。接受孕激素治疗的整个队列患者的活产率为7.6%（62/818），在研究期间经历活产的患者的中位年龄为36岁，从诊断到第一次妊娠事件的中位时间为413天，从诊断到活产的平均时间为756天。
在接受孕激素治疗的队列中，有15.5%的患者接受了辅助生殖技术，对于研究期间怀孕或有过活产的女性分别有54%和50%的女性接受了辅助生殖技术。
诸多数据表明，患有子宫内膜癌或非典型增生的育龄患者的生殖潜能更为有限，因此在考虑保留生育能力的同时，应该谨慎地对每个患者获得妊娠的可能性进行个体化评估[19]。
2019年韩国学者对子宫内膜IA期进行保留生育功能治疗的患者进行了回顾性分析，总共纳入141名年龄小于40岁的女性，71位患者在使用醋酸甲羟孕酮或者LING-IUD后达到了完全缓解，其中49位尝试怀孕，总活产率为66.6%。该研究将孕妇和非孕妇进行分组，发现孕妇组的无病生存期为26个月，而非孕妇组的无病生存期为12个月，从而证明了怀孕对减少癌症复发的好处[20]。
五、子宫内膜癌患者的后续随访及治疗
2018年NCCN指南建议子宫内膜癌患者在完成生育后即行子宫切除术，在未完成生育时需要定期复查。根据子宫内膜癌诊断与治疗指南，在确诊为子宫内膜癌的第1年应该每3个月随访1次，第2年每3-6个月随访1次，第3-5年每6个月随访1次。随访的内容包括妇科检查、血清CA125水平、妇科经阴道彩超等，第2年内需每6个月行宫腔镜或者子宫内膜活检、腹盆腔CT。
CA125和HE4（人附睾蛋白4）是目前临床上广泛用于上皮性卵巢癌的血清肿瘤标记物，但CA125在子宫内膜异位症等良性疾病中也会有显著升高，尤其是对于育龄期女性，其诊断能力有限。HE4自2011年就被肯定在早期子宫内膜癌的诊断上具备更高的敏感性[21]。对于保留生育功能的年轻内膜癌患者，在癌症的随访过程中可加强肿瘤标志物的监测，一旦发现瘤标的升高再进行进一步的检测。
综上所述，随着子宫内膜癌发病率的上升以及患者的年轻化，对年轻的子宫内膜癌/非典型增生患者进行生育力保存的探索迫在眉睫，国内外指南不断在更新，但很多细节的问题尚存在争议。目前最首选的药物治疗方案仍然是甲羟孕酮或者甲地孕酮，对左炔诺孕酮宫内节育器的应用仍需更多安全性的评估。对于伴有肌层浸润或者中等分化的内膜癌患者的生育力保存需要更多的临床数据支持。应重视宫腔镜手术在内膜病变保守治疗中的应用，接受保留生育治疗的患者生育能力有限，应接受积极助孕。妊娠从一定程度上可改善子宫内膜癌/非典型增生患者的预后，完成妊娠的患者需尽快行手术治疗，未妊娠的患者需加强对肿瘤的随访。在保育治疗风险评估以及患者后续随访中，分子检测已经显示出临床应用价值。
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