女性阴道微生态对人乳头瘤病毒感染的影响及导致宫颈癌的发病机制

作者：周旭  林杨

单位：吉林大学第二医院

【摘要】持续性人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发生的必要条件，阴道微生态的平衡与HPV导致的宫颈病变有一定相关性。通过对菌群16SrRNA基因高通量测序技术的广泛应用，有研究发现阴道微生态多样性的增加与乳酸杆菌群的减少与HPV导致宫颈癌发生的机制存在一定相关性。阴道微生态可能通过多种机制破坏宿主防御机制、改变宿主免疫功能，增加HPV病毒侵袭的机会，促使宫颈、阴道对HPV易感，从而造成HPV的持续感染与宫颈病变的发生。本文就阴道微生态的多样性改变与HPV导致宫颈癌发生机制的相关性进行阐述。

【关键词】阴道微生态；人乳头瘤病毒；HPV；宫颈癌

宫颈癌在全球范围而言是最常见的女性恶性肿瘤之一。19世纪80年代，德国科学家楚尔.豪森揭示了持续性HPV感染是导致宫颈癌的主要病因。HPV属于乳头瘤病毒科，是一组双链DNA病毒^[1]。大部分感染HPV的女性可通过自身免疫能力将其从体内清除，但仍有5％～10％的女性无法清除，持续HPV感染可以导致宫颈癌前病变及宫颈癌^[2]。越来越多的研究报道, 阴道微生态变化与女性生殖道HPV感染之间存在相关性^[3]，阴道微生态是研究女性阴道内微生物和环境的一门科学，近十余年来，随着分子生物学的迅猛发展，阴道微生态的研究取得了很多突破性的进展，也刷新了以往医疗界对阴道微生态与HPV感染及宫颈病变之间的认识，孵育了多个新的研究热点。

阴道微生态是由阴道微生物群、宿主的内分泌系统、阴道解剖结构及局部黏膜免疫共同组成的一种生态系统，其平衡对维持女性生殖健康方面具有重要作用。微生物从胚胎发生、发育起就开始影响着人体的生长、免疫、代谢和行为^[2]，这个发现震惊了全世界。阴道微生态是人体微生态的一部分，研究阴道内健康状况和疾病状态下微生物的结构、功能以及与其宿主相互关系的学科，是生命科学的重要组成部分。“小阴道、大江湖”，我们的阴道内有300多种微生物共生，其中有好的微生物——维持阴道微生态平衡者，也有坏的微生物——破坏阴道微生态健康者，在健康女性中，阴道菌群与环境、宿主之间是共生共存、互相制约的动态平衡关系^[4]。

一、影响阴道微生态动态变化的因素

健康女性的阴道菌群中可包含50多种微生物，乳酸杆菌是最重要、数量最多的菌群。健康女性常见菌群可分为5种，其中CSTⅠ（卷曲乳杆菌）、Ⅱ（加氏乳杆菌）、Ⅲ（惰性乳杆菌）、Ⅴ（詹氏乳杆菌）的组成以乳酸杆菌为主，通过产生乳酸、H2O2、细菌素等机制对阴道提供保护作用^[5]。CSTⅣ中则由较多的厌氧菌组成，乳酸杆菌属较少，阴道PH通常＞4.5，与细菌性阴道炎特征相似，被认为与细菌性阴道炎相关^[6]。其中卷曲乳杆菌和惰性乳杆菌最为常见,加氏乳杆菌和詹式乳杆菌次之^[7]。

女性阴道微生态的组成可以受到许多因素的改变与影响。有研究表明，女性体内激素的变化对阴道菌群的结构与稳定有重要影响。刚出生的婴儿由于母体雌激素的作用导致大量乳酸杆菌定植，3-4周后随着雌激素的撤退乳酸杆菌的比例也显著下降，厌氧菌与肠道菌群的比例明显增加，这种现象一直持续到青春期^[8]，初潮前雌激素与孕激素的分泌使乳酸杆菌数量再次增加^[9]。在育龄期女性中，阴道微生态的变化受女性雌孕激素的周期性分泌影响，月经期雌激素水平低导致乳酸杆菌数量下降，微生态菌群种类增加。妊娠期女性则由于胎盘分泌雌激素导致乳酸杆菌增加，而产后女性随着雌激素水平下降增加了阴道微生态多样性^[10]。绝经后女性激素水平下降可以导致阴道萎缩与乳酸杆菌的减少^[11]。种族也是造成阴道微生态差异的一个重要原因，白人女性与亚裔女性乳酸杆菌所占比例较高。口服含有雌激素的避孕药对阴道菌群也有所影响^[12]。吸烟、性交、阴道冲洗（尤其是月经后阴道冲洗）都可以增加阴道微生态的多样性，降低乳酸杆菌的比例^[13-15]。一些病理情况如感染性疾病、内分泌疾病以及抗菌药物、免疫抑制剂和化疗药物的使用等也会打破阴道微生态的平衡。因此，临床评估病情时一定要考虑这些因素，综合评估决定是否需要干预。

二、阴道微生态与宫颈病变的关系

近年来，随着对阴道微生态的了解越来越充分,不仅更新了妇产科医师对阴道内存在各种微生物的认识，还对不同微生物所致的相关疾病带来全新观念。宫颈细胞学异常的女性大多有阴道菌群失调, 宫颈病变发生率更高^[16,17]。一项来自韩国基因组流行病学研究发现：感染HPV的女性不仅惰性乳酸杆菌群明显减少，而且非乳酸杆菌群多样性明显增加，纤毛菌属（Sneathia spp.）可以作为HPV阳性妇女的微生物标志性^[17,18]，即HPV感染与阴道微生态密切相关。在一项纵向研究中发现：阴道微生态菌群中CSTs III和IV比例较高的女性HPV阳性率最高，分别为71%和72%。而以加氏乳杆菌为主导的CST II可能与HPV感染的快速清除有关，加氏乳杆菌可能是维持宫颈健康的潜在治疗菌群。但是，关于阴道微生态与HPV感染之间的研究仍处于初步阶段，许多机制尚不清楚。

阴道微生态不仅与HPV感染有因果关系，与宫颈上皮内病变CIN也可能密切相关。CIN是HPV感染进展到宫颈癌的中间环节, 改善阴道微生态将影响CIN的转归。一项来自英国的横断面研究通过比较169名不同级别宫颈病变的女性发现^[20]，CIN与微生态多样性增加和乳酸杆菌属相对丰度降低有关。随着宫颈病变严重程度的增加，CST IV菌群比例也逐步增高。此外，与低级别病变相比，高级别病变女性的纤毛菌属（Sneathia sanguinegens）、四联厌氧球菌属（Anaerococcus tetradius）、厌氧消化道链球菌属（Peptostreptococcus anaerobius）菌群数明显增加，而詹氏乳杆菌的数量较低。一项韩国的研究^[21]，通过对照70名CIN女性与50名健康女性阴道菌群，发现以乳酸杆菌为主的菌群失衡可能与CIN密切相关，CIN的患者阴道微生态多样性增加且相对丰度降低。该研究还发现，奇异菌属（Anaerococcus vaginae），阴道加纳德菌属（Garderella vaginalis）以及惰性乳杆菌（L. iners）与CIN级别成正相关。对CIN患者的研究^[20,21]均为观察性研究，并且缺乏纵向数据，因此阴道微生态与CIN的因果关系并不清楚。因此，要明确阴道微生态与宫颈病变之间的相关性，仍需探讨宿主，微生物群和致癌作用之间的复杂关系。目前, 阴道微生态系统检测主要包括形态学检测及功能学检测, 其中形态学检测是主要的参考指标。近年来，分子生物学技术飞速发展, 特别是以高通量测序为代表的宏基因组学技术, 为阴道微生态的研究提供了全新的思路和方法。利用基因测序技术分析阴道微生物, 并评估阴道微生物膜与宫颈疾病相关性, 对宫颈疾病的诊断、治疗和预防将具有重要意义。

三、阴道微生态与宫颈病变的潜在机制

阴道微生态由许多菌群构成，但高度多样化的阴道菌群往往被认为是一种失调状态。阴道菌群变化如何介导HPV导致宫颈癌的机制仍需要探讨。

作为阴道微生态中的优势菌群，阴道乳酸杆菌通过分解阴道上皮细胞的糖原产生乳酸, 参与阴道酸性环境的形成^[22]。这种酸性环境不仅可以抑制沙眼衣原体，淋病奈瑟氏球菌和加德纳菌等病原体的生长^[23,24]，而且为宫颈和阴道的细胞代谢提供了适宜的环境^[25]。乳酸杆菌不仅可以通过产生较低的PH来维持阴道的平衡，乳酸杆菌自身的手性化学结构也对阴道HPV感染及CIN的发展有一定的影响^[29]。乳酸杆菌还可以通过产生H2O2抑制细菌的生长^[34,35]。除了H2O2，乳酸杆菌还可以产生细菌素、类细菌素及生物表面活性剂等具有保护性的物质, 从而抑制病原体的生长^[36,37]。乳酸杆菌产生的细菌素和生物表面活性剂还可以减少病毒的浸润，但其中的机制及与HPV的相关性仍需要进一步探索。

乳酸杆菌还可以进行免疫调节，包括特异性免疫与非特异性免疫。非特异性免疫机制通过引起阴道黏膜的炎症反应，发挥清除病原微生物的作用^[39]。特异性免疫反应中起关键作用的是细胞免疫。当HPV感染基底细胞后，会激发起以细胞免疫为主的免疫机制对其进行清除^[42]。其他机制也可能介导阴道微生态与宫颈病变之间的相关性。阴道菌群的改变可以破坏生殖上皮的完整性并导致生殖粘膜的破裂，可能促进病毒进入宫颈基底上皮并进行复制^[43]。加纳德菌的唾液酸酶促进HPV感染宫颈鳞柱交界转化区基底上皮细胞，导致病毒的持续感染^[44]。这与年龄较大的女性相比，未成熟的宫颈更容易感染HPV，这或许与青春期女性阴道加德纳菌比例较高有关，鳞状上皮化生使宫颈具有较高的易感性，阴道加德纳菌则促进了HPV进入基底细胞^[45]。目前尚不清楚阴道菌群是否参与了HPV与特定靶细胞作用的过程，从而促进宫颈癌的发生。

四、阴道微生态在预防HPV感染及宫颈病变中的作用

综上所述，阴道微生态在HPV导致宫颈癌发生发展的机制中起着重要的作用。当影响阴道微生态动态平衡的因素存在时，阴道局部免疫下降，优势乳杆菌的减少、病菌过度繁殖容易导致各种阴道炎及病毒感染。全面评价阴道微生态环境，在诊断明确的基础上，实施促进阴道微生态平衡的疗法。对于阴道感染，可以通过应用各种黏膜修复剂帮助修复阴道黏膜，应用阴道微生态制剂恢复以有功能的乳杆菌为主的弱酸性环境，促进阴道微生态的平衡和免疫调节，减少阴道感染的反复发作。从阴道微生态恢复角度，重新认识阴道感染性疾病,及治疗后的阴道微生态状况，运用多种手段、多种措施来帮助妇女恢复阴道的微生态环境, 将是我们治疗阴道感染的重要方法。随着临床应用的进步, 越来越多的临床措施逐步成熟起来, 使临床医生在实际工作中拥有更多的治疗“武器”。目前，异常阴道微生态的最新理念是恢复阴道的防御功能，纠正阴道微生态平衡状态尤其是乳酸杆菌为主的阴道菌群，这也许对预防女性HPV感染及宫颈病变有一定的帮助。

在20世纪70年代，加拿大泌尿科医师Andrew Bruc首次提出恢复阴道乳杆菌的含量可作为防止阴道感染的概念。益生菌是一类能改善宿主微生态平衡、恢复微生物组稳态的活性有益微生物的总称^[50]。益生菌通过各种机制通过增强上皮屏障功能，共生定植，阻断病原菌粘附，降低pH值，影响抗菌肽分泌和整体粘膜免疫和阴道健康来恢复体内平衡。它能够促进乳酸杆菌的生长，并且可以调节微生物群的组成，能够发挥独立于微生物群的免疫调节作用^[51]。目前益生菌在治疗HPV感染的方面的研究较少，通过补充阴道菌群来预防HPV感染相关的宫颈病变的治疗尚处于起步阶段。因此仍需要更多的数据与实验来探讨益生菌、阴道菌群与HPV之间的关系，关于益生菌通过维持阴道微生态平衡来清除HPV感染的作用机制、作用时间、药物用量、使用方法与条件仍需要进一步的研究。

宫颈癌是危害女性健康的主要恶性肿瘤之一，近年年轻女性的患病率逐渐增加，接种HPV疫苗成为女性预防宫颈癌的重要措施，但宫颈癌的发生、发展与多种因素有关。阴道微生态在HPV导致CIN及宫颈癌的发生机制中起了重要的作用。阴道微生态与宫颈疾病的关系日益成为人们关注的热点，寻找有效预防及治疗宫颈癌的方法尤为重要。但是仍无法判断是随着阴道菌群种类增加，乳酸杆菌减少导致HPV易感性从而造成CIN；抑或被HPV感染的基底细胞引发炎症反应，改变了阴道微生态的构成，破坏了微生态的平衡。今后的流行病学研究还应进一步评估阴道微生态是否可以作为预测宫颈癌发生的独立危险因素。关于阴道菌群的组成对宫颈病变的影响仍需要进一步的研究，仍需要分析宿主-微生物相互作用之间的分子机制，从而通过维持阴道微生态的平衡来清除HPV的感染，从而预防宫颈癌的发生。

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