充血性心力衰竭生理性和临床诊断与治疗的新观念

作者:张真路
2021-12-16

荷兰格罗宁根大学医学中心的Eva M. Boorsma等教授在2020 NATURE REVIEWS |CARDIOLOGY发表关于“充血性心力衰竭生理学、诊断和治疗的当代观念”文章,学习后使人深受启发。文中指出,心衰患者出院前残余充血(residual congestion)存在及程度与早期再入院和死亡高风险相关。对充血性心力衰竭病理生理学方面的深入了解会有利于患者更好的个性化治疗(personalized therapies)。

文章描述了两类不同的充血类型,即血管内充血(intravascular congestion)和组织内充血(tissue congestion)。尽管许多患者会同时涉及到这两种充血,但这两种充血涉及到不同的病理生理机制、不同的诊断途径及不同的治疗手段。

下面就文章中涉及到相关生物标志物及部分治疗药物与大家分享学习体会。

表1. 充血性心力衰竭相关文献关键点

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对残余充血的关注与治疗了解及处置不够是心衰管理最大的短板之一。目前,对充血性心衰治疗的基石是使用袢利尿剂(loop diuretics)以降低循环血容量及降低血管内充血。然而,相比较排水利尿剂(aquaretic drugs),袢利尿剂会引起循环中血液渗透压降低,当血浆再充盈率增加过度时会使液体从组织中(肺、腹部和周围组织)向血循环中的移动减少。只有血循环容量的降低而组织内没有类似容量转移会导致神经激素的激活和肾功能的恶化,引起持续的临床症状,如呼吸困难,肺部啰音及外周水肿(图1)。因此,在床旁快速判断血管内充血和组织内充血对失代偿心力衰竭治疗至关重要。

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图1. 组织内充血的病理生理学机制

在一项针对因心力衰竭住院患者的大型全球队列研究发现,外周组织水肿的发病率在东南亚为39.2%,东欧为75.2%,北美为23.9%,非洲为80.6%。

一、关于血管内充血

在急性失代偿心力衰竭发作期间,血流动力学和神经激素的综合因素导致钠水潴留于肾脏。这些因素在心衰不同阶段和严重程度会有不同的表现,包括低心排、RAAS和NP轴的激活、心脏牵拉引起的交感神经反射,以及其他可能的未知因素。这些因素的贡献因患者而异,但大多数急性心力衰竭患者很少或没有心源性休克或低输出量的证据。不管原因是什么,心衰失代偿的终点是充血。

虽然血浆容量扩大是许多急性心衰充血患者的基础,内源性液体潴留也可以是一个重要贡献,特别是在心力衰竭失代偿发生迅速的患者中,即发生上述的血管充血。内脏静脉(静脉循环的腹腔部分)的特点是比其他静脉容量大得多。内脏静脉包含血容量的20%到50%,这些静脉作为一个功能隔离的循环空间及作为一个血库,可以在低血容量的情况下被招募。内脏静脉另一个特点是在急性心力衰竭患者体内有高密度的a-肾上腺能受体,其特征是神经激素过度激活刺激a-肾上腺能受体,导致强大的静脉收缩和血液从腹腔腔室流动到循环腔室。血液分配(分布)的异常提示急性血管内充血的重要价值。硝酸甘油的使用可产生静脉舒张作用,增加内脏系统的容量,恢复急性心衰患者的血液分布平衡。因此,发生在急性心衰患者的许多血管内充血很可能是血浆容量的逐渐扩大和静脉储液转移的混合物,特别是交感神经活性会随着症状恶化而增加。

二、关于组织充血

间质包含许多糖胺聚糖(GAGs),它们与胶原蛋白和弹性蛋白一起分支于一中央蛋白。所有GAGs连接在一起形成强大的网状结构构成间质框架。组织水肿的发生是组织间质流体静力学和胶体渗透压不平衡所致。

间质内液体累积前有三方面保护机制需要突破。第一,相对于大气压稍低的压力以维持GAG网状完整性。为此,间质内压力小的增加即会引起毛细血管静体压较大增加。在正常(中立)情况下,当压差消失时,维持GAG网状结构完整的力量消失,间质内游离液体累积(即水并未与GAGs结合)。第二,淋巴系统对压力敏感性更高,但流体静水压增加时可以将液体的迁移率提高10-50倍。第三,淋巴系统可排出大量的蛋白质,从而降低间质的胶体渗透压。相似的机制出现于肺泡。肺毛细管压力大约28mmHg,比正常肺毛细血管压高出21mmHg,足以克服肺泡周围间质中确定存在的胶体渗透压。急性左心衰轻微超过这一阈值即会发生危及生命的肺水肿。然而,当肺毛细管和动脉压力长期升高时,淋巴系统的直径和流量会逐渐增加,如果没有肺水肿,肺动脉压力会高达45mmHg。相反,有两个因素可以降低水肿的发生阈值。第一,间质内GAGs长期钠饱和状态会改变GAG网的构成与功能(图2)。这些改变会降低GAG网的完整性,因此,毛细血管内压力轻度增加会就足够引发水肿。第二,特殊合并症会增加血管的通透性。其中情况之一是糖尿病,可能由于晚期糖基化终末产物的形成破坏了血管组织。血管通透性增加的另一种情况是细胞因子的释放,如炎症、sepsis或缺血。这些因素解释了为什么有些心衰患者存在极高的肺毛细血管压力而没有肺泡充血,而其他患者可以发展为临床显著充血症状而肺毛细血管压力只是轻微增加。

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图2. 葡糖氨基聚糖类(GAGs)组织充血中的作用

间质内钠饱和度对GAG网状结构稳定性会有影响。GAG长期钠饱和度增加会改变其结构与功能,降低网络的整体完整性。这种情况下,毛细血管血压的轻度增加将会引起足够多的水肿。毛细血管内压力轻度增加就会引起组织水肿。相关并发症也会引起血管渗透性增加,如糖尿病,或细胞因子释放等。 

三、对血管内充血的评价

目前,评价血管内充血的金标准是通过右心导管测右房压力(正常2-6mmHg)和肺毛细血管楔压(PCWP;正常3-8mmHg)。使用这些手段监测每天变化是不现实的,只有检测颈静脉压力,患者所描述的症状或血浆利钠肽(NP)变化。本文主要列举相关生物标志物在评价中的作用机制。关于Biomarkers:

1. 利钠肽(NP):NP释放入血是由于心房/心室受到牵拉或压力增加所致。因此,NP升高可能提示血管内和心内充血,而非组织充血。住院患者NP水平降低≥30%以上一般意味着血管内充血的减轻,同时伴有颈静脉怒张减轻,静脉窦直径缩小及楔压降低和死亡率下降。但有几项研究发现通过监测NP指导治疗与标准治疗途径并未降低再入院率和死亡率,尽管NT-proBNP有较大幅度的降低。

2. 关于血液浓稠性(Haemoconcentration):是由于血中HB浓度相对增加,也是血浆容积降低的结果,可作为充血减轻的标志物。急性失代偿HF患者血液浓稠性与临床体征和症状及充血状态减轻,包括再入院风险相关。其提示液体从组织向血管内的转移(a sign of intravascular volume status)。血浆容积的变化可以作为血浆再灌注的代言人(a proxy),即液体从组织向血管内转移。不管血液浓度如何,残余充血是一个预后不良的预测因素。因此,建议在减充血治疗中需保持红细胞压积在一个恒定水平,即减充血速度与血浆再灌注率要相等。对于接受血液透析的患者,持续监测红细胞压积水平已被证明可以防止低血压的发生。当然到目前为止,这种方法还没有在心力衰竭患者减充血治疗中加以验证。

四、关于组织内充血评估生物标志物

本文同时涉及到临床指征与症状及生物标志物方面。在此,我们重点学习生物标志物方面内容。

1. 活化肾上腺髓质素(Biologically active adrenomedullin):肾上腺髓质素在维持内皮屏障功能方面发挥突出作用。内皮功能丧失的结果是血管渗漏及随后发生的肺及全身水肿。血浆活化肾上腺髓质素浓度升高意味着组织间质液体聚集增加及患者心衰发生,特别涉及到sepis患者(其突出特征是严重血管渗透)。血浆高水平活性肾上腺髓质素与更严重的外周水肿、更高的颈静脉压,端坐呼吸及肝肿大相关,与住院时间的延长及全因死亡相关。急性失代偿心衰患者7天减缓充血治疗,其血浆活化肾上腺髓质素高水平与残余其他充血临床症状相关。 

2. 可溶性CD 146(Soluble CD146):又称之为细胞表面糖蛋白MUC18,是一种由静脉壁组织针对牵拉分泌的蛋白质。HF患者血浆soluble CD146水平高于健康人群或非心源性呼吸困难患者。急性心衰患者,高水平CD146意味着胸部放射拍片检查发现更明显的充血症状及程度更重。当然,血中可溶性CD146水平在预测住院和评估失代偿充血中的作用仍有待确定。

3. 糖链抗原125(Carbohydrate antigen 125):有超过2/3住院HF患者存在血浆CA125(又称为粘蛋白16)升高,CA125的升高也相应与发病率及死亡率的增加相关。CA125是浆液性组织(如心包和胸膜)由于机械性和/或水肿引发炎症刺激而释放。与急性心肌无显著浆膜腔渗出患者比,其水平升高者,外周或肺水肿并引发浆膜腔内渗出液显著增加。心肌梗塞患者,CA125升高意味着HF的启动。

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图3. 组织充血和血管内充血间差异的推测

该图显示了临床症状和生物标志物在诊断中的作用。有些症状及生物标志物更多提示组织充血,而有些则对判断血管内充血有帮助。 

残余充血会时常存在于心力衰竭患者中,并且与预后不良和短期高再入院率相关。因此,治疗残余充血需要更好的治疗或改进现有的治疗方法。对充血病理生理学的进一步了解将有助于更好地治疗这些有严重症状的患者。血管内充血和组织充血有重要区别。临床评估,生物标志物,新技术及影像工具可以帮助辨别主要为血管内充血或组织内充血。进一步讲,我们提出针对不同的充血类型使用不同的治疗手段。促尿钠排泄药可以缓解血管内充血,而残余组织充血使用an aquaretic drug如a vasopressin antagonist更好。 

通过CA125水平指导HF治疗与标准手段治疗急性心衰相比,依据CA125进行治疗者出现较低的急性心衰再入院率。引人关注的是,CA125治疗组患者随访更频繁,且在家依靠CA125水平接受静脉内袢利尿剂治疗。

五、关于充血治疗

尿钠增多会导致体液丢失,这是由于肾小管离子排泄的被动因素所致。袢利尿剂由于阻断钠的重吸收会引起钠排泄及尿量增加(图4)。对密集的肾小管升段中Na+-K+-2CL-联合输送体的抑制,使肾脏停止稀释或浓缩尿液,因此,袢利尿剂使用会增加肾小管液体排泄增加,且其与血浆等渗。有些案例,钠,钾和氯的丢失甚至会降低血浆渗透压,从而阻止组织间液完全重新进入血液。另外,袢利尿剂会直接影响致密斑导致肾素分泌并进一步引起神经激素激活。

另一种产生体液流失的机制是通过直接促进游离水的排泄,即aquaresis(利水利尿剂)(图4)。Aquaresis降低尿渗透压并增加血液渗透压及血中所有离子浓度。结果是促进液体从组织间质向血液中转移。典型的促进排水药是针对血管加压素V2受体拮抗剂,即精氨酸加压素受体(也称为抗利尿激素)。相对应于袢利尿剂,V2受体拮抗剂并不促进神经激素激活及并不引起肾功能恶化。鉴于利水利尿剂和利钠剂治疗的不同模式,利水利尿剂在组织消肿和避免肾功能恶化方面可能比袢利尿剂有一些优势。在图5中,我们提出了一种基于是否存在组织和/或血管内充血的治疗流程。简而言之,我们建议在对患者行利尿治疗后初始阶段尽快对患者进行重新评估。血管内充血的存在可能会阻止液体从组织转移到血管内。因此,应该首先针对血管内充血治疗。当血管内充血表现并不明显,但体征和症状仍存在时,治疗应该转向液体转移方面,例如,添加促排水药。

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图4. 肾单元中利钠利尿剂与利水利尿剂的作用部位 

近曲小管前2/3钠-糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂增加了钠和糖的排泄。从而导致继发性利尿。袢利尿剂通过钠-钾-氯协同转运蛋白通过Henle环的粗大的上升支抑制钠的重吸收,引起尿钠排泄。而利水利尿剂通过直接促进自由水的排泄,降低尿液渗透压,增加血液渗透压和血液中所有离子的浓度,促进液体从间质向血管内转移。

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图5. 血管内充血与组织内充血的治疗流程

HF患者,我们建议首先使用促尿钠排泄药治疗血管内充血。当血管内充血不存在时,而症状和体征仍然存在时,治疗应该转向液体移位,如添加aquaretic drug 。

六、未来发展方向

文中描述了评估减充血治疗疗法对死亡率和住院率或与钠稳态或血浆容量测量相关终点的影响试验。特别令人感兴趣的是AVANTI试验发现对pecavaptan(托伐普坦)使用,一种双V1a-V2受体拮抗剂,即尽管使用了袢利尿剂治疗急性心衰和不完全减轻充血症状者。

结论:残余充血常见于因心衰而住院的患者中,与预后不良和短期高再入院率相关。因此,治疗残余充血需要更好的诊疗方法或改进现有的治疗手段。对充血的病理生理学的进一步了解将有助于更好地治疗这些症状严重的患者。血管内充血和组织充血区分有重要的意义。临床评估,生物标志物和新出现的技术手段及影像工具可以帮助区分是血管内充血突出还是组织内充血突出(图3)。进一步讲,我们认为现存与新发现的治疗手段应该针对不同的充血类型。尿钠排泄药应该用于减轻血管内充血,而针对残余组织充血要用利水利尿剂,如血管加压素拮抗剂效果更好。针对残余充血的几项研究正在进行中,有望提升我们的理解程度,并引发更个性化的方法和更好治疗效果用于心衰充血治疗。这篇综述的主要目的是为临床将充血细分为血管内充血和组织内充血奠定基础,并验证我们的假设,即区分这两种类型充血来改善临床治疗效果。

心衰患者个体化精准治疗是临床迫切需要解决的问题。现在从心衰的病理生理性机制方面提出了新的分类判断标准及治疗药物,检验专业要积极配合以满足临床需要。 


参考文献

1. Eva M. Boorsma1, Jozine M. ter Maaten1, Kevin Damman1, et.al. Congestion in heart 

failure: a contemporary look at physiology, diagnosis and treatment. NATURE REVIEWS |CARDIOLOGY

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