糖化白蛋白临床应用 与影响因素及未来展望
糖化白蛋白（Glycated albumin，GA）是人体血液中葡萄糖与白蛋白发生非酶促糖基化反应结合后的产物，其浓度与血糖浓度正相关，可以反映过去2~3周的平均血糖水平。已有充分的临床证据表明GA不仅可以应用于糖尿病筛查及辅助诊断，还可用于短期平均血糖监测及治疗方案的评价；同时，GA与糖尿病并发症的相关性与糖化血红蛋白（HbA1c）相似；GA与HbA1c同时测定还可以反映患者糖代谢紊乱的持续时间；另外，在部分贫血、肾透析等并发症影响下HbA1c无法反映患者真实的血糖水平，而GA不受影响，可作为有效的补充。GA/HbA1c作为一个半衰期更短的平均血糖指标其与并发症的意义值得更多的关注及研究。但是，GA控制水平与糖尿病各并发症的相关性仍缺乏大规模前瞻性队列研究；GA的标准化工作也亟需开展；GA受甲状腺疾病、肝病及肾病的影响因素也需要注意。
一、GA检测发展历程
GA的发展历程最早可追溯到1982年Johnson RN.等人发明的果糖胺（Fructosamine），及同年Dennis C. 等人发明的亲和法果糖胺的测定用于检测糖化血清蛋白（GSP）水平，GSP是血液中所有蛋白质与葡萄糖发生非酶促反应的产物，其本质为多种蛋白质被糖基化后的混合物，由于不同蛋白质组分的半衰期不同，所以只能大概反映过去2~3周的平均血糖水平。另外GSP测定的是被糖化蛋白的浓度值，所以其结果容易受到蛋白质浓度的干扰，尤其是低蛋白血症和白蛋白转化异常的患者 [1] 。1988年日本的Shima K博士发明了高压液相色谱法（HPLC）用来测定GA，该方法学被认为是该检测的金标准，但该方法设备昂贵且测试成本过于昂贵，并没有在临床中得到很好的应用。2002年日本的Konzuma博士发明了液态酶法GA的检测，该方法适用于生化分析仪，其主要原理是先测定血清中被糖化的白蛋白的浓度，再测定血清中总的白蛋白浓度，然后通过二者的比值可以得到白蛋白的糖化率即GA（%）。值得一提的是当时该方法的白蛋白浓度检测采用的是溴甲酚绿（BCG）法，所以在低白蛋白血症（特别是ALB浓度30g/L以下）时，BCG法白蛋白试剂会与部分球蛋白结合，造成ALB的检测结果被高估。故在2004年Konzuma博士对检测试剂进行了改良，使用改良溴甲酚紫（BCP）法替代了BCG法进行白蛋白检测，同时GA组分的试剂也进行了改良，可以避免抗坏血酸及高热量氨基酸输液对检测结果的影响。近年来国内也开展液态酶法测定GA的研究并应用于临床，但需要注意的是国内较多的厂家仍使用的是BCG法测定ALB，所以在低白蛋白血症的患者中其结果的可信度存疑。另外GA的标准化工作亟需进行。
二、GA的临床应用
1. 血糖监测：短期内血糖的变化GA比HbA1c更敏感，所以糖尿病初诊的患者和短期内住院治疗的患者确认治疗方案有用性时，GA比HbA1c更具有临床价值[2-4] 。一项前瞻性研究显示 [5] ：血糖恶化组的患者出院后10周内血糖控制恶化后第一次检测HbA1c，其仍处于降低的趋势，而GA出现了明显的上升，所以GA相对于HbA1c能够更早的发现血糖控制恶化的情况。人体在急性应激情况下会导致血糖一过性升高，而在入院检查的患者中这种情况尤为常见。有研究 [6] 通过检测GA对2058例骨外伤患者进行分析，发现GA以17.5%为界区分应激性血糖升高还是隐匿性糖尿病的敏感性为72.3%，特异性为99.12%，提示了GA在鉴别应激性高血糖方面能发挥重要应用。
2. 糖尿病合并微血管病变（DR）：早期有学者对ARIC研究结果进行亚组分析 [7] ，比较了GA、GSP、1,5-AG、HbA1c、FBG五种血糖控制指标，以明确与如慢性肾病（CKD）、白蛋白尿、DR等微血管并发症的相关性，研究发现，GA的相关性（ P =0.01）要优于HbA1c（ P =0.09）。另一项为期5年的回顾性纵向研究[8] 显示，平均HbA1c（危险因子OR=1.389， P =0.021）与平均GA（OR=1.087， P =0.005）均为DR的危险因素。国内也有研究 [9] 指出，GA及GA/HbA1c均为DR的影响因素。另一项研究 [10] 指出，GA诊断DR的阳性似然比为2.71，优于HbA1c的1.48，DR患者的GA水平明显高于非DR患者，是DR的危险因素，GA＞24%可作为DR的诊断指征。
3. 糖尿病合并贫血：据统计 [11] 老年贫血总发生率约为23.4%（2412/10307），且随年龄增加，贫血发生率逐渐升高（ P ≤0.05）。而且糖尿病病人容易发生肾功能受损和促红细胞生成素抵抗等原因导致肾性贫血、磺脲类药物个别患者偶发溶血性贫血、长期服用双胍类可能导致维生素B12缺乏引起的巨幼红细胞性贫血、α-糖苷酶抑制剂可能抑制肠道内铁的吸收导致缺铁性贫血、噻唑烷二酮类药物体液潴留作用导致血液稀释所致（稀释性贫血）等 [12] 。糖化血红蛋白在上述合并贫血的患者中可能无法真实反映其平均血糖水平，而GA与红细胞寿命及铁代谢无关，可以作
为有效的血糖监测补充手段。
4. 糖尿病合并肾病（DKD）：需要注意的是在终末期肾病的患者中由于促红细胞生成素（EPO）的应用、透析及红细胞寿命的降低，HbA1c的结果不能真实反映病人血糖水平。GA的结果在24小时尿蛋白排出量≥3.5g/L的肾病患者中也不可信，但大部分尿蛋白的患者是可以通过治疗得到控制的，所以推荐在尿蛋白得到控制的患者中使用GA来进行血糖的管理。另外一项为期5年的前瞻性人群的研究 [13] 显示，基线（Baseline）糖化白蛋白可以预测肾功能障碍的进展情况，GA水平每上升1%，人群肾功能恶化的风险增加1.58595%（95%CI，1.299-1.935， P ＜0.001)，通过ROC分析（AUC=0.82，95% CI:0.773-0.832， P ＜0.001），验证组预测的敏感性和特异性分别为85.7%和73.5%。其机制可能与GA能够上调KIM-1和NGAL的表达与释放，激活Toll样受体信号通路进而对人近端肾小管上皮细胞造成损伤有关 [14] 。对于糖尿病合并肾透析的患者，GA值与糖尿病透析患者17天内住院的危险程度呈明显正相关，而HbA1c和空腹血糖的相关性不明显 [15] 。
5. 心血管疾病：心血管疾病是一种严重威胁人类健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，而糖尿病是心脑血管疾病发生的主要危险因素之一。多项研究 [16-18] 提示GA相对于HbA1c同样能预测糖尿病患者发生心血管疾病的风险。另外，一项来自于体检人群GA水平与动脉粥样硬化的相关性研究显示 [19] ，在体检人群中，血清GA水平是对动脉粥样硬化有预测价值的指标。Fernandez等人通过研究发现[20] ，心衰患者的GA水平显著增高，分析GA与相关炎症的mRNA水平的关系后认为GA对心肌细胞有促炎和促氧化的作用，提示GA在心衰的病因中起到了因果的作用。
6. 糖尿病周围神经病变（DPN）：有关于GA与DPN相关性较少，但有研究显示GA值与DPN发生率有关[21] ，且2型糖尿病GA/HbA1c比值高的患者DPN发生率更高。
7. 暴发性1型糖尿病：暴发性1型糖尿病是日本学者Imagawa等在2000年提出的1型糖尿病的新亚型，其特点是胰岛β细胞呈超急性、完全不可逆性破坏，导致血糖急剧升高，且易发生糖尿病酮症酸中毒，但患者的HbA1c仍正常或近轻度升高，自身抗体大多为阴性。有学者发现 [22] ，以GA/HbA1c≥3.2为切点，从初诊糖尿病中鉴别暴发性1型糖尿病的敏感度和特异度分别为97%和98%。所以在鉴别暴发性1型糖尿病方面GA可以发挥一定的作用。
8. 妊娠期血糖监测：妊娠期间糖尿病分为糖尿病合并妊娠（PGDM）和妊娠期糖尿病（GDM），糖尿病孕妇中大部分为GDM。由于孕期较短，反映过去2~3个月的HbA1c在孕期血糖控制方面的延迟效应愈发明显，另外，孕早期血容量增加会使HbA1c水平低于真实水平，而孕中晚期孕妇可能出现缺铁性贫血导致HbA1c水平高于真实水平，而GA不受上述因素影响。另外，日本的研究 [23] 发现，GA在15.8%以上的孕妇，新生儿并发症发生率明显增加，HbA1c无统计学意义。一项来自于中国的多中心前瞻性研究 [24] 发现中国孕妇GA水平控制在15.69%以下时，剖宫产（ P =0.021）和巨大儿（ P ＜0.001）的发生率明显下降。
三、GA与HbA1c联合测定
KOGA等人研究发现 [25] ，GA/HbA1c的半衰期为9天，比GA的半衰期更短。也有研究指出GA/HbA1c与胰岛素分泌显著负相关，并与餐后血糖和血糖波动正相关 [26] 。另外，GA与HbA1c联合测定可判断高血糖的持续时间，两者均升高表示糖代谢紊乱严重并持续至少2个月；HbA1c高而GA正常一般常见于治疗初期，说明过去血糖控制不良，但近期2~3周血糖控制良好；HbA1c正常GA高值则说明过去2个月左右血糖控制良好，但近2~3周血糖出现失控，需要积极寻找原因，防止长时间的血糖失控对人体造成破坏。
四、总结及未来展望
GA反映过去2~3周平均血糖水平，是HbA1c的有效补充，特别是在HbA1c不能真实反映平均血糖水平的场合，GA可发挥很好的作用。但是GA作为治疗并发症干预的阈值尚缺乏多中心、大样本的前瞻性研究；GA作为孕期血糖控制的优秀指标在日本虽然得到了各指南的推荐，但是在中国尚无在孕期的指南建议；另外，GA/HbA1c作为一个半衰期更短的血糖指标值得更多的研究关注；HbA1c目前的标准化工作已经较为成熟，而GA在我国的标准化仍有较长的一段路要走，特别是国产品与进口品牌的标准化统一需要尽快完成。
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