血清脂联素检测的临床意义 及在2型糖尿病中的预测价值
【摘要】脂联素是由脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子，是一种具有特异性高及多种生物学功能的特殊蛋白质，可通过与靶细胞膜上的脂联素受体结合而产生多种生理功效。它能促进脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，参与葡萄糖、脂肪代谢的调节，调控生物体的能量稳态，从而发挥抗炎、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化及增敏胰岛素等作用。脂联素是当前糖尿病预测的新指标，在2型糖尿病高危人群早期筛查中具有重大价值。通过脂联素检测可以筛查出前糖尿病人群（糖尿病高风险人群），有助于提前预知，及早干预，从而避免糖尿病的发生。文章主要针对血清脂联素检测的临床意义及在2型糖尿病中的预测价值展开探讨。
【关键词】血清脂联素；2型糖尿病；临床意义；预测价值脂联素（Adiponectin，ADPN）是20世纪90年代中期由美国和日本4个独立的实验小组从不同的角度相继在动物及人类脂肪细胞中发现的，将其分别命名为：脂肪细胞补体相关蛋白（Acrp30）、脂肪组织基因转录最丰富的物质（APM1）、人类脂联素基因（AdipoQ）和凝胶结合蛋白-28（GBP-28）。脂联素是脂肪细胞分泌的一种脂肪细胞因子，由Scherer等 [1] 于1995年首先从鼠的脂肪细胞分离出来，1999年Arita等将其命名为脂联素，并建立了可测定人的血浆中产物浓度的方法 [2] 。脂联素是由脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子，是一种具有特异性高及多种生物学功能的特殊蛋白质，可通过与靶细胞膜上的脂联素受体结合而产生多种生理功效。它能促进脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，参与葡萄糖、脂肪代谢的调节，调控生物体的能量稳态，从而发挥抗炎、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化及增敏胰岛素等作用 [3] 。糖尿病是全世界主要的健康和社会经济负担，在过去的几十年中，其发病率惊人增长，特别是在亚洲人口中，使其处于潜在的流行状态。根据国际糖尿病联盟（IDF）最新报告，2019年全球约4.63亿20-79岁成人患糖尿病；其中中国糖尿病患者约1.16亿，居世界首位。在过去的30年中，2型糖尿病的患病率增加了两倍，预计到2025年将超过3.2亿 [4-5] ；预计到2030年，全球糖尿病患者会达到5.784亿，中国的2型糖尿病患者人数将达1.297亿 [6] ；预计到2045年，全球糖尿病患者会达到7.002亿。2型糖尿病（T2DM）高度流行，并且是全球死亡率和发病率的主要原因之一。脂联素是当前糖尿病预测的新指标，在2型糖尿病高危人群早期筛查中具有重大诊疗价值。
一、脂联素概述
脂联素是一种蛋白质，主要存在于血液中，具有提高胰岛素敏感性、降低血糖水平、抗动脉粥样硬化以及抑制炎症反应等作用，其血清水平不受昼夜节律、进食的影响。脂联素在糖脂代谢中具有重要的作用，其表达水平的变化与多种疾病有密切的相关性[7] 。
1. 脂联素与性别的相关性：细胞实验发现脂肪细胞经睾酮处理之后脂联素分泌水平明显降低，同时在动物实验中发现，切除卵巢的SD大鼠脂联素水平基本不变，而切除睾丸的SD大鼠脂联素水平明显升高，在注射睾酮之后脂联素水平降低，这提示雄激素水平对于脂联素表达水平有一定的影响。同时在观察中发现，切除卵巢的SD大鼠胰岛素抵抗指数升高，注射雌二醇之后能够逆转糖尿病，而注射睾酮会导致卵巢切除大鼠胰岛素抵抗指数明显升高，这提示雌激素具有保护性作用。在临床观察发现，男性脂联素水平会随着年龄的升高而下降，并且与睾酮水平呈负相关性。临床研究指出非肥胖青少年中女性脂联素水平要明显高于男性，这可能是由于青春期男性睾酮水平快速升高，而脂联素水平则呈下降趋势，两者存在负相关性，在成年之后，男性的脂联素水平会逐渐升高 [8] 。
2. 脂联素与年龄的相关性：通常来说随着年龄的增长，身体的代谢能力下降，肥胖发生率升高，由此可以推测脂联素水平会随着年龄的升高而下降。但有研究通过统计观察发现，血清脂联素水平与年龄存在正相关性，男性糖尿病肾病患者则随着年龄的升高，脂联素水平明显升高；女性糖尿病肾病患者则到了50岁之后明显升高，由此可见糖尿病肾病患者随着年龄的增长以及肾功能水平下降，脂联素水平呈升高趋势 [9] 。
3. 脂联素与糖脂代谢：临床研究发现血清脂联素水平与空腹血糖、餐后血糖存在负相关性，且与胰岛素敏感性存在正相关性。现代医学认为脂联素具有拮抗胰岛素抵抗的作用，噻唑烷二酮类药物能够与过氧化物酶体增殖物激活受体结合从而提高脂联素的表达水平，抑制肝糖合成，从而起到降糖的效果。同时此类药物还可以逆转胰岛素抵抗引起的肿瘤坏死因子-α表达水平升高，进一步抑制炎症反应，从而提高机体的胰岛素敏感性。健康人群的血清脂联素水平与其空腹血糖存在负相关性，这主要是由于脂联素能够抑制肝糖生成酶的表达水平，从而降低内源性糖的生成，从而降低血清脂联素浓度，这提示通过测量血清脂联素水平可以判断机体血糖水平 [10] 。糖代谢异常通常与脂代谢异常是同步出现的，临床研究已经证实了糖脂代谢异常的发生与糖尿病大血管、微血管病变的出现有密切的相关性，2型糖尿病患者通常存在血脂水平升高的特征，血脂升高又会引起动脉粥样硬化、血管内皮功能损伤，因此导致糖尿病患者更容易出现心脑血管疾病 [11] 。脂联素能够增加脂肪酸氧化，从而降低脂肪与肝脏中甘油三酯水平，进一步改善脂质代谢，进一步拮抗动脉粥样硬化，具有较好的保护效果。
二、脂联素的功能
1. 提高胰岛素敏感性：脂联素在血浆中的含量较高，健康人群血浆浓度在5~30ug/mL，在血浆蛋白中的含量为0.01%，远远高于其他激素，并且具有较高的稳定性。初始脂联素通常是以密集三聚体的方式组成的，而三聚体在血浆中检测不到。不同聚合体具有不同的信号传导途径，其生物学作用也不尽相同。高胰岛素血症以及胰岛素抵抗与血清脂联素水平较低有密切的相关性，脂联素能够预测2型糖尿病发生风险 [12] 。血浆脂联素水平会随着胰岛素的升高而下降，一旦出现糖尿病后，脂联素水平将持续降低。肝脏作为胰岛素的靶器官，通过给予重组脂联素能够降低肝葡萄糖异生酶表达水平，从而提高肝脏胰岛素敏感性 [13] 。由此可见脂联素在调节胰岛素活性以及改善葡萄糖代谢中具有重要的作用。
2. 抗动脉粥样硬化：除了提高胰岛素敏感性之外，脂联素还具有抗动脉粥样硬化的作用，其能够有效阻碍单核细胞黏附到血管内皮中，从而减少氧化低密度脂蛋白摄取巨噬细胞，减少血管平滑肌增殖和转移。肿瘤坏死因子-α可诱导细胞粘附因子表达水平升高，而脂联素的升高能够改变其作用 [14] 。临床研究发现冠心病患者血清脂联素水平要明显低于健康体检者，这主要是由于脂联素具有抑炎反应，能够减少肿瘤坏死因子-α诱导的血管黏附分子表达，进一步抑制动脉粥样硬化。
3. 抗氧化作用：近些年来临床研究发现脂联素具有抗氧化作用，肥胖患者由于脂肪堆积容易出现氧化应激反应，容易导致脂肪因子生成障碍，而脂联素与氧化应激呈负相关性，由此可推断其在调节氧化应激反应中具有重要作用。
三、血清脂联素在2型糖尿病中的预测价值
近年来研究发现，脂联素与遗传因素、胰岛素抵抗综合征的各因素及内皮功能有明显相关性，与冠心病、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖和2型糖尿病等疾病密切相关。有大量的前瞻性研究证据表明，脂联素水平低可预测T2DM的发生 [15-16] 。脂联素已经显示出与肥胖，高血压，血脂异常，空腹血糖水平和胰岛素抗性相关 [17-18] ，这些已知的风险因素为T2DM的后续开发提供依据。美国糖尿病及其并发症风险因子研究（Hoorn study）、美国社区动脉粥样硬化风险研（ARIC）、美国护士健康研究（全球最大最权威的女性慢性病风险因子研究）及欧洲营养与癌症风险前瞻性研究（EPIC）等四项全球著名的前瞻性队伍研究均得出一致结论：脂联素越低，罹患糖尿病风险越高。香港大学的研究首次发现脂联素通过调节巨噬细胞极化而促进白色脂肪棕色化，从而促进机体产热，改善糖代谢 [19] 。另一项前瞻性纵向研究表明在肥胖早期 ，血浆脂联素浓度即开始下降，且发生2型糖尿病后持续下降 [20] 。Spranger等 [21] 进一步研究发现，在健康的个体，血浆脂联素水平可作为预测将来发生糖尿病的一个独立因子，将来发生糖尿病比未发生糖尿病者血浆脂联素低。Lihn等 [22] 发现2型糖尿病患者的一级亲属脂肪组织中脂联素基因表达比正常人低约45%，而血浆脂联素水平尚无明显差别 ，正常人脂联素mRNA水平与胰岛素敏感性呈正相关 ，而2型糖尿病一级亲属不存在此相关性，提示后者存在脂联素基因表达的调控异常。
科学研究表明，脂联素是当前糖尿病预测的新指标，在2型糖尿病高危人群早期筛查中具有重大诊疗价值。通过脂联素（ADPN）检测可以筛查出前糖尿病人群（糖尿病高风险人群），有助于提前预知，及早干预。研究证实生活方式干预可以使糖尿病发生风险至少降低51%，对筛查出的糖尿病高风险人群可通过运动或饮食生活等措施进行干预，以提高脂联素水平和增强胰岛素敏感性，达到逆转糖尿病进程的目的，从而避免糖尿病的发生。据了解，脂联素可提前5-10年检测出患有糖尿病风险的人群。众多研究发现糖尿病患者的循环脂联素水平及高分子量的脂联素水平均低于正常对照组。在循环脂联素（血液中脂联素水平）处于低水平时，糖尿病风险与脂联素水平呈负相关，脂联素处于极低值时糖尿病发病风险比脂联素正常个体可高10倍以上。
脂联素筛查与普通的“血糖监测”相比，有着无法比拟的优势：不同于血糖和糖化血红蛋白这两个糖尿病诊断指标，脂联素是糖尿病的风险预测指标。通过脂联素可筛查出血糖尚且正常，但机体生理代谢已经出现异常的糖尿病高风险人群。更重要的是，相较于年龄、性别、BMI指数、腰围等常规风险因子在估算方法粗糙、预测精度不足以及种族差异巨大等方面的局限性，脂联素可动态反映机体的胰岛素抵抗水平，与个体代谢健康息息相关。此外，脂联素在血液中含量稳定，检测不受进食与否、情绪波动、睡眠缺乏、饮食习惯改变等因素影响。
结束语：脂联素是脂肪细胞分泌的一种蛋白质，参与糖脂代谢，具有多种生物活性作用。脂联素检测既可应用于2型糖尿病早期筛查，又可用于评估药物治疗或生活方式干涉是否有效。
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